Põhiline > Arütmia

Alfa- ja beeta-adrenergilised retseptorid

Wikimedia Foundation. 2010.

  • Adrenergilise blokeerija
  • Õlakaitsed

Vaadake, mis on "adrenoretseptorid" teistest sõnaraamatutest:

adrenergilised retseptorid - (adreno + retseptorid; sünonüüm: adrenergilised struktuurid, adrenergilised retseptorid, adrenergilised süsteemid) rakkude biokeemilised struktuurid, mis suhtlevad adrenergiliste vahendajatega (noradrenaliin, adrenaliin, dopamiin) ja transformeerivad...... Comprehensive Medical Dictionary

Adrenergilised retseptorid

alfa-adrenergilised retseptorid - (sün.: alfa retseptorid, alfa adrenergilised retseptorid) A., mida iseloomustab suurim tundlikkus noradrenaliini suhtes; kui nad on põnevil, tekib vasokonstriktsioon, emaka, põrna kokkutõmbumine, õpilase laienemine... Big Medical Dictionary

beeta-adrenergilised retseptorid - (sün.: beeta-retseptorid, beeta-adrenergilised retseptorid) A., mida iseloomustab suurim tundlikkus isopropüülnoradrenaliini (izadriini) suhtes; kui nad on põnevil, toimub veresoonte laienemine, bronhide lõdvestumine, emaka kokkutõmbumise pärssimine,...... Big Medical Dictionary

Katehhoolamiinid - I Katehhoolamiinid (sünonüüm: pürokatehhoolamiinid, fenüületüülamiinid) füsioloogiliselt aktiivsed ained, mis on seotud biogeensete monoamiinidega; on sympathoadrenal'i vahendajad (norepinefriin, dopamiin) ja hormoonid (adrenaliin, norepinefriin)...... Meditsiiniline entsüklopeedia

ADRENALINE - Toimeaine ›› epinefriin * (epinefriin *) Adrenaliini ladinakeelne nimetus ATC: ›› C01CA24 epinefriini farmakoloogilised rühmad: adreno- ja sümpatomimeetikumid (alfa, beeta) ›› Hüpertensiivsed ravimid ›› Homöopaatilised ravimid Nosological...... Ravimite sõnastik

Adrenalinum - ADRENALIN (Adrenalinum). 11 (3,4-dioksüfenüül) 2-metüülaminoetanool. Sünonüümid: adnefriin, adrenamiin, adreniin, epinefriin, epinefriin, epirenaan, epirinamiin, epipiin, glaukon, glaukoniin, glaukosaan, hüpernefriin, levoreniin, nefridiin...

Adrenaliin - sellel terminil on muid tähendusi, vt Adrenaliin (täpsustus)... Vikipeedia

Beeta-adrenomimeetikumid - (sün.beeta-adrenostimulaatorid, beeta-agonistid, β-adrenostimulandid, β-agonistid). Bioloogilised või sünteetilised ained, mis stimuleerivad β-adrenergilisi retseptoreid ja avaldavad olulist mõju keha põhifunktsioonidele. Aastal...... Vikipeedia

Beeta-adrenostimulandid - beeta-adrenomimeetikumid (sün. Beeta-adrenostimulandid, beeta-agonistid, β-adrenostimulandid, β-agonistid). Bioloogilised või sünteetilised ained, mis põhjustavad β-adrenergiliste retseptorite stimulatsiooni ja avaldavad olulist mõju põhifunktsioonidele... Wikipedia

Alfa- ja beeta-adrenergilised retseptorid

Adrenaliini ja norepinefriini bioloogilised mõjud realiseeruvad üheksa erineva adrenergilise retseptori (α1A, B, D, α2A, B, C, β1, β2, β3) kaudu. Praegu on kliiniliselt oluline ainult klassifitseerimine α1-, α2-, β1- ja β2-retseptoriteks. Adrenoretseptorite agoniste kasutatakse mitmesugustel näidustustel.

a) Mõju silelihastele. Mitte-silelihaste vastupidine mõju a- ja β-adrenergiliste retseptorite aktiveerimisele on tingitud signaaliülekande erinevusest. Α1-retseptorite stimuleerimine viib fosfolipaas C aktiveerumiseni G-valkude kauduq / 11, millele järgneb rakusisese messenger inositooltrifosfaadi (IP3) ja Ca 2 -ioonide rakusisese vabanemise suurenemine+.

Koos valgu kalmoduliiniga aktiveerib Ca 2+ müosiini kerge ahela kinaasi, mis viib silelihaste toonuse suurenemiseni kontraktiilse valgu müosiini fosforüülimise tõttu (vasokonstriktsioon). α2-adrenergilised retseptorid võivad põhjustada silelihasrakkude kokkutõmbumist, aktiveerides fosfolipaas C G-valkude βγ-subühikute kaudui.

cAMP pärsib müosiini kerge ahela kinaasi aktivatsiooni. Stimuleerivate valkude G (Gs) β2 retseptorid suurendavad cAMP tootmist (vasodilatatsioon).

Müosiini kerge ahela kinaasi edasine pärssimine viib silelihasrakkude lõõgastumiseni.

b) vasokonstriktsioon ja vasodilatatsioon. Vasokonstriktsiooni koos α-sümpatomimeetikumide kohaliku manustamisega saab kasutada infiltratsioonianesteesias või ninakinnisuse leevendamiseks (nafasoliin, tetrahüdrozoliin, ksülometasoliin).

Adrenaliini süsteemne manustamine on oluline vererõhu tõstmiseks anafülaktilise šoki ja südameseiskuse leevendamisel. Α1-adrenergiliste retseptorite antagoniste kasutatakse hüpertensiooni ja eesnäärme healoomulise hüperplaasia ravis.

c) bronhide laiendamine. Β2-adrenergiliste retseptorite stimuleerimise tagajärjel tekkiv bronhodilatatsioon on bronhiaalastma ja kroonilise obstruktiivse kopsuhaiguse ravis olulisel kohal. Sel eesmärgil manustatakse β2-agoniste tavaliselt inflatsiooniliselt; eelistatakse madala suukaudse biosaadavuse ja väikese süsteemsete kõrvaltoimete riskiga ravimeid (fenoterool, salbutamool, terbutaliin).

d) Tokolüütiline toime. Enneaegse sünnituse ennetamiseks saab kasutada β2-adrenoretseptori agonistide, näiteks fenoterooli, lõõgastavat toimet müomeetriumile. Ema β2-vasodilatatsioon koos süsteemse vererõhu paratamatu langusega põhjustab refleksi tahhükardiat, mis on osaliselt seotud ka nende ravimite β1 stimuleeriva toimega. Β2-retseptorite pikem stimulatsioon tokolüütiliste ainetega viib nende efektiivsuse vähenemiseni, samas kui on vaja suurendada annust (retseptori desensibiliseerimine).

e) Südame aktiivsuse stimuleerimine. Kui stimuleeritakse β-retseptoreid ja sellest tulenevalt cAMP moodustumist, suurendavad katehhoolamiinid kõiki südamefunktsioone, sealhulgas insuldi mahtu (positiivne inotroopne toime), kardiomüotsüütide kontraktsioonikiirust, sinoatriaalse sõlme tekitatud impulsside sagedust (positiivne kronotroopne toime), juhtivuse määra (dromotroopne efekt) ja erutuvus (batmotroopne efekt).

Südamestimulaatorite kiududes aktiveeritakse cAMP-st sõltuvad kanalid (südamestimulaatori kanalid), mis viib diastoolse depolarisatsiooni kiirenemiseni ja aktsioonipotentsiaali ergutusläve kiiremini saavutamiseni. cAMP aktiveerib proteiinkinaasi A, mis fosforüülib erinevaid Ca2 kandjavalke+.

Selle mehhanismi abil kiirendatakse kardiomüotsüütide kokkutõmbumist, kuna rakuvälisest ruumist siseneb rakku suurem kogus Ca 2+ rakuvälisest ruumist L-tüüpi Ca 2+ kanalite kaudu ja Ca 2+ vabaneb sarkoplasmaatilisest retikulumist (rüanodiini retseptorite kaudu, RyR). Kardiomüotsüütide kiirendatud lõdvestumine toimub troponiini ja fosfolambani fosforüülimise tagajärjel (Ca 2+ -ATPaasi inhibeeriva toime vähenemine)..

Ägeda südamepuudulikkuse või südameseiskuse korral kasutatakse β-sümpatomimeetikume lühitoimelise erakorralise ravina. Need ei ole näidustatud kroonilise südamepuudulikkuse korral..

f) Metaboolsed mõjud. β1 retseptorid cAMP kaudu ja α1 retseptorid metaboolsete radade signaalide G kauduq / 11 kiirendada glükogeeni muundumist glükoosiks (glükogenolüüs) (A) nii maksas kui ka skeletilihastes. Maksast vabaneb glükoos verre. Rasvkoes hüdrolüüsitakse triglütseriidid rasvhapeteks [β2- ja β3-retseptori vahendatud lipolüüs], mis seejärel sisenevad vereringesse.

g) vähenenud retseptori tundlikkus. Pikaajaline agonisti stimulatsioon aktiveerib rakuprotsesse, mis põhjustavad retseptoritelt signaali vähenemist (desensibiliseerimine). Sekundid pärast retseptori aktiveerimist stimuleeritakse kinaase (valgukinaas A, valgu G paariretseptori kinaasid, GPCR). Need fosforüülivad retseptorite rakusiseseid piirkondi, mis viib retseptori ja valgu G eraldumiseni.

Fosforüülitud retseptorid tunneb ära adaptervalgu arrestiin, mis omakorda aktiveerib rakusisesed signaaliülekande ainevahetusrajad ja käivitab mõne minuti jooksul retseptorite endotsütoosi. Rakupinnal olevad retseptorid eemaldatakse endotsütoosi abil ja endosoomide poolt. Siit transporditakse retseptorid lüsosoomidesse edasi, enne kui need hävitatakse või viiakse tagasi plasmamembraani (retsirkulatsioon), kus nad on valmis järgmist signaali edastama.

Retseptori pikaajaline aktiveerimine (kell) vähendab ka uute retseptorvalkude sünteesi, mõjutades transkriptsiooni, RNA stabiilsust ja translatsiooni. Üldiselt kaitsevad need protsessid rakku ülestimuleerimise eest, kuid vähendavad ka agonistravimite toimet. Agonisti pikaajalisel või korduval manustamisel vähenevad saavutatavad toimed (tahhülofülaksia). Enneaegse sünnituse ärahoidmiseks infusiooni kujul kasutatavate β2-sümpatomimeetikumide kasutamisel väheneb tokolüütiline toime pidevalt.

Selle protsessi vastu suurendatakse ravimi annust tavaliselt vaid lühiajaliselt, kuni südame β-retseptorite aktiveerimisest tingitud suurenev tahhükardia ei piira edasist annuse suurendamist.

Adrenergiliste retseptorite määratlus, tüübid, tüübid

Farmakoloogiline rühm alfa-blokaatorid

Alarühma ravimid on välistatud. Luba

Ravimid, millel on võime kaitsta postsünaptilisi alfa-adrenergilisi retseptoreid kokkupuute eest vahendajaga (noradrenaliin) või veres ringlevate adrenomimeetikumidega (endogeenne epinefriin, ravimid), jagunevad selektiivseteks alfa-retseptoriteks1-adrenergilised blokaatorid (alfusosiin, prasosiin, doksasosiin, tamsulosiin, terasosiin jne) ja mitteselektiivsed, blokeerivad ja alfa1-, ja alfa2-adrenergilised retseptorid (fentoolamiin, tropodifeen, tungaltera alkaloidid ja nende derivaadid, nicergoliin, propoksaan, butüroksaan jt). Selle rühma ravimid takistavad vasokonstriktori impulsside läbimist adrenergiliste sünapside kaudu ja põhjustavad seeläbi arterioolide ja prekapillaaride laienemist. Teine mõju, mida vahendab alfa blokaad1-adrenergilised retseptorid on eesnäärme healoomulise hüperplaasia korral urodünaamika paranemine (vt eesnäärme ainevahetust mõjutavad ravimid ja urodünaamilised korrektorid).

  • Väljaandja kontaktid:
  • +7 (495) 258-97-03
  • +7 (495) 258-97-06
  • E-post: [email protected]
  • Aadress: Venemaa, 123007, Moskva, st. 5. Magistralnaja, 12.

Informatsiooni edastamine, kopeerimine, levitamine ilma LLC "Radar-Patent" loata on keelatud. Tsiteerides saidi www.rlsnet.ru lehekülgedel avaldatud teabematerjale, on vaja linki teabeallikale.

2000-2018. VENEMAA NARKOOTIKATE REGISTREERIMINE

Kõik õigused kaitstud

Materjalide äriline kasutamine ei ole lubatud

Tervishoiutöötajatele mõeldud teave

Meditsiiniline väärtus

Arvestades adrenergiliste retseptorite laialdast levimust kehas, põhjustab nende aktiivsuse moduleerimine mitmesuguseid terapeutilisi või toksilisi toimeid.

Näiteks on hüpotensiivne α1-adrenergilised blokaatorid, α2-adrenergilised agonistid, arütmiavastased (β-blokaatorid), astmavastased (β2-adrenomimeetikumid), nohuvastased ained (α1-adrenomimeetikumid) ja muud ravimid, mille terapeutiline toime on seotud toimega adrenergilistele retseptoritele.

Lisaks ainetele, mis otseselt stimuleerivad adrenergilisi retseptoreid, on võimalik ka (MAO) abil kaudne stimulatsioon. See ensüüm lagundab adrenaliini ja norepinefriini ning selle pärssimine viib nende kontsentratsiooni suurenemiseni ja retseptorite stimuleerimiseni. MAO inhibiitoreid kasutatakse.

Alfa blokaatorid

Alfa-1 retseptori adrenergilised blokaatorid laiendavad keha veresooni: perifeersed - märgatavad naha ja limaskestade punetuse tõttu; siseorganid - eriti sooled koos neerudega. Selle tõttu suureneb perifeerne verevool, paraneb kudede mikrotsirkulatsioon. Vaskulaarne resistentsus väheneb perifeerias ja rõhk väheneb ning ilma pulsi refleksita suurenemiseta.

Vähendades venoosse vere tagasivoolu kodadesse ja laiendades "perifeeriat", väheneb oluliselt südame koormus. Töö hõlbustamise tõttu väheneb vasaku vatsakese hüpertroofia aste, mis on iseloomulik hüpertensiivsetele patsientidele ja eakatele südameprobleemidega inimestele..

Mõjutada rasvade ainevahetust. Alfa-AB-d vähendavad triglütseriide, "halba" kolesterooli ja suurendavad kõrge tihedusega lipoproteiinide taset. See lisamõju on hea hüpertensiooni all kannatavatele inimestele, mida süvendab ateroskleroos..
Mõjutage süsivesikute ainevahetust. Ravimite võtmisel suureneb rakkude tundlikkus insuliini suhtes. Seetõttu imendub glükoos kiiremini ja tõhusamalt, mis tähendab, et selle tase veres ei tõuse.

See tegevus on oluline diabeetikutele, kellel alfablokaatorid vähendavad veresuhkru taset..
Vähendage põletiku tunnuste raskust urogenitaalsüsteemi elundites. Neid vahendeid kasutatakse edukalt eesnäärme hüperplaasia korral, et kõrvaldada mõned iseloomulikud sümptomid: põie osaline tühjendamine, põletustunne ureetras, sage ja öine urineerimine.

Alfa-2 adrenaliini retseptorite blokaatoritel on vastupidine efekt: nad kitsendavad veresooni, tõstavad vererõhku. Seetõttu ei kasutata neid kardioloogilises praktikas. Kuid nad ravivad edukalt meeste impotentsust.

Ravimite loetelu

Tabelis on toodud alfa-retseptorite blokaatorite rühma kuuluvate ravimite rahvusvaheliste üldnimetuste loetelu.

Millal ei tohi alfablokaatoreid võtta

Kuigi alfablokaatorid vähendavad tõhusalt vererõhku, võivad need põhjustada erinevaid kõrvaltoimeid..

  1. Ortostaatiline hüpotensioon. Rõhk langeb tugevalt lamavas asendis seistes.
  2. Ahenda. Äkiline kardiovaskulaarne puudulikkus. Eriti sageli avaldub mõju fentolamiini, prasosiini kasutamise tõttu.
  3. Esimese annuse toime. Pärast ravimi esimest annust võib rõhk järsult langeda. Kõige sagedamini täheldatakse sellist kõrvaltoimet hüpokaleemiaga patsientidel pärast diureetikumide, beetablokaatorite, kaltsiumikanali blokaatorite võtmist. Seetõttu määratakse ravi alati minimaalse annusega, suurendades seda järk-järgult. Doksasosiini kasutuselevõtuga seda efekti praktiliselt ei täheldata..
  4. Ravimi pikaajaline kasutamine vähendab selle efektiivsust. Seetõttu võib arst välja kirjutada täiendavaid antihüpertensiivseid ravimeid..
  5. Liigne vasodilatatsioon. Liiga alahinnatud veresoonte toon põhjustab vedelikupeetust, turset, peavalu, ninakinnisust, tahhükardiahoogude sagenemist.
  6. Α-adrenoblokaatorite võtmine põhjustab nõrkust, väsimust, pearinglust.

Prasosiin ja terasosiin põhjustavad suurenenud urineerimist, madalamat hemoglobiini, kogu valgu ja albumiini taset.

Samuti ei tohiks α-adrenoblokaatoreid võtta koos:

  • aju pärgarterite ja arterite skleroos;
  • tahhükardia (eriti mitteselektiivsed vormid);
  • aordi stenoos;
  • südamepuudulikkus;
  • ventrikulaarne hüpertroofia;
  • südamerikked.

Raseduse ja imetamise ajal on alfablokaatorite võtmine samuti ebasoovitav..

Fentolamiin on kategooriliselt vastunäidustatud raske neerukahjustuse korral ja doksasiin maksa korral.

Paljude kõrvaltoimete tõttu määratakse alfablokaatoreid esialgu väikestes kogustes. Suurendage annust järk-järgult. Ravimite pikaajaline kasutamine võib vähendada nende positiivset mõju. Siis määrab arst täiendavaid ravimeid, kõige sagedamini tiasiidiravimeid..

Alfa-adrenoblokaatoreid ei soovitata välja kirjutada koos kaltsiumikanali blokaatoritega, kuna need põhjustavad koos ortostaatilise hüpotensiooni arengut.

Kompleksse teraapiaga, milles kasutatakse bensoheksooniumi, dibasooli, guanetidiini, papaveriini, angiotensiinamiidi, tugevdatakse antihüpertensiivset toimet.

Neid võib sageli välja kirjutada beetablokaatoritega (välja arvatud need, mis mõjutavad alfa retseptoreid). Nad suurendavad hüpotensiivset toimet, kõrvaldavad tahhükardia. Kuid esimene ravim tuleb tarvitada arsti järelevalve all, kuna need võivad põhjustada rõhu järsu languse..

Kuigi alfablokaatorid vähendavad vererõhku tõhusalt, peaks neid määrama ainult arst. Spetsialist viib läbi uuringu ja selgitab välja, kas ravimi võtmisest saadav kasu on tõesti suurem kui ravimite tekitatud kahju.

Täielik ülevaade kõikidest selektiivsete, mitteselektiivsete, alfa-, beeta-adrenergiliste blokaatorite tüüpidest

Sellest artiklist saate teada: mis on adrenergilised blokaatorid, millistesse rühmadesse nad on jaotatud. Nende toimemehhanism, näidustused, ravimite blokaatorite loetelu.

Artikli autor: Burguta Alexandra, sünnitusarst-günekoloog, meditsiiniline kõrgharidus erialal "Üldmeditsiin".

Adrenolüütikumid (adrenergilised blokaatorid) on ravimite rühm, mis blokeerib närviimpulsse, mis reageerivad norepinefriinile ja adrenaliinile. Nende meditsiiniline toime on vastupidine adrenaliini ja norepinefriini toimele kehal. Selle farmaatsiarühma nimi räägib enda eest - selles sisalduvad ravimid "katkestavad" veresoonte südames ja seintes paiknevate adrenergiliste retseptorite toimet.

Selliseid ravimeid kasutatakse kardioloogilises ja terapeutilises praktikas laialdaselt veresoonte ja südamehaiguste raviks. Sageli määravad kardioloogid neid eakatele inimestele, kellel on diagnoositud arteriaalne hüpertensioon, südame rütmihäired ja muud kardiovaskulaarsed patoloogiad..

Kõrvaltoimed ja vastunäidustused

Pärast alfa1-blokaatorite rühma ravimite kasutamist väheneb vererõhk ja kui inimene on püstiasendis, võib ta teadvuse kaotada. See on tingitud asjaolust, et horisontaalses asendis on hapniku vool ajus normaalne. Ja kui alfa1 blokaator tõuseb, takistab see inimest kohanemist arteriaalse tooni suurenemisega. Hapniku vool ajusse on häiritud, esineb terav nõrkus, silmade pimedus, pearinglus ja teadvusekaotus.

See möödub kiiresti, kuid on oht kukkuda ja pähe lüüa. Seetõttu on kõige parem ravimit võtta arsti juuresolekul. Samuti tuleb märkida, et selektiivse alfa1 blokaatori mõju avaldub ainult üks kord, esimest korda. Hiljem seda efekti ei täheldata.

Alfa1 blokaatoriravim on kõige parem võtta arsti juuresolekul.

Teine kõrvaltoime võib olla vedelikupeetus alfa-1 blokaatoritega. Seda saab hõlpsasti parandada, kui ravimit kasutatakse koos diureetikumiga..

Ravimite adrenolüütikumide klassifikatsioon

Südame anumates ja silelihastes asuvad retseptorid jagunevad alfa-1, alfa-2 ja beeta-1, beeta-2.

Sõltuvalt sellest, millised adrenergilised impulsid tuleb blokeerida, on 3 adrenolüütikute peamist rühma:

  • alfablokaatorid;
  • beetablokaatorid;
  • alfa beetablokaatorid.

Iga rühm pärsib ainult neid ilminguid, mis tekivad konkreetsete retseptorite (beeta, alfa või samal ajal alfa-beeta) toimel..

Alfa-adrenergiliste retseptorite blokaatorid

Alfa-blokaatoreid võib olla kolme tüüpi:

  • ravimid, mis blokeerivad alfa-1 retseptoreid;
  • ravimid, mis mõjutavad alfa-2 impulsse;
  • kombineeritud ravimid, mis blokeerivad alfa-1,2 impulsse samal ajal.

Alfa-blokaatorite peamised rühmad

Rühma kuuluvate ravimite (peamiselt alfa-1 blokaatorid) farmakoloogia - veeni, arterite ja kapillaaride valendiku suurenemine.

  • vähendada veresoonte seinte resistentsust;
  • vähendada survet;
  • minimeerida südame koormust ja hõlbustada selle tööd;
  • vähendada vasaku vatsakese seinte paksenemise astet;
  • normaliseerida keha rasva;
  • stabiliseerida süsivesikute metabolism (insuliinitundlikkus suureneb, plasmasuhkur normaliseerub).

Tabel "Parimate alfablokaatorite loend"

rasedusperiood ja imetamise aeg;

tõsised rikkumised maksas;

rasked südamerikked (aordi stenoos)

ebamugavustunne rinnus vasakul;

õhupuudus, õhupuudus;

käte ja jalgade turse välimus;

rõhu langetamine kriitilistele väärtustele

ärrituvus, suurenenud aktiivsus ja erutuvus;

urineerimisprobleemid (vähenenud vedeliku kogus ja tungide sagedus)

Perifeerse verevoolu häired (diabeetiline mikroangiopaatia, akrotsüanoos)

Patoloogilised protsessid käte ja jalgade pehmetes kudedes (raku nekroosist tingitud haavandilised protsessid, tromboflebiidi tagajärjel, kaugelearenenud ateroskleroos

sekretsiooni suurenenud higi kogus;

jalgade ja käte pidev külmatunne;

palavik (temperatuuri tõus);

Uue põlvkonna alfablokaatorite seas on Tamsulosiin ülitõhus. Seda kasutatakse prostatiidi korral, kuna see vähendab hästi eesnäärme pehmete kudede toonust, normaliseerib uriini väljavoolu ja vähendab eesnäärme healoomuliste kahjustuste korral ebameeldivaid sümptomeid..

Keha talub ravimit hästi, kuid on võimalikud kõrvaltoimed:

  • oksendamine, kõhulahtisus;
  • pearinglus, migreen;
  • südamepekslemine, valu rinnus;
  • allergiline lööve, nohu.

Tamsulosiini ei soovitata kasutada ravimi komponentide individuaalse talumatuse, madala vererõhu korral, samuti raskete neeru- ja maksahaiguste korral..

Beetablokaatorid

Beetablokaatorite rühma ravimite farmakoloogia seisneb selles, et need segavad beeta1 või beeta1,2 impulsside stimuleerimist adrenaliini toimel. See toiming pärsib südame kokkutõmmete suurenemist ja vere suurt suurenemist ning hoiab ära ka bronhide valendiku järsu laienemise.

Kõik beetablokaatorid on jagatud kahte alarühma - selektiivsed (kardioselektiivsed, beeta-1 retseptori antagonistid) ja mitteselektiivsed (blokeerivad adrenaliini korraga kahes suunas - beeta-1 ja beeta-2 impulsid).

Beetablokaatorite toimemehhanism

Kardioselektiivsete ravimite kasutamine südamepatoloogiate ravis võimaldab saavutada järgmise terapeutilise efekti:

  • südame löögisageduse tase väheneb (tahhükardia oht on minimaalne);
  • südame koormus väheneb;
  • stenokardiahoogude sagedus väheneb, haiguse ebameeldivad sümptomid tasandatakse;
  • südame süsteemi suurenenud vastupanu emotsionaalsele, vaimsele ja füüsilisele stressile.

Beetablokaatorite võtmine võimaldab teil normaliseerida südamehaiguste all kannatava patsiendi üldist seisundit, samuti vähendada hüpoglükeemia riski diabeetikutel ja vältida bronhide teravat spasmi astmaatikutel..

Mitteselektiivsed adrenergilised blokaatorid vähendavad perifeerse verevoolu kogu vaskulaarset resistentsust ja mõjutavad seinte toonust, mis aitab kaasa:

  • südame löögisageduse langus;
  • rõhu normaliseerimine (hüpertensiooniga);
  • müokardi kontraktiilse aktiivsuse vähenemine ja resistentsuse suurenemine hüpoksia suhtes;
  • arütmiate ennetamine, vähendades erutuvust südame juhtimissüsteemis;
  • aju vereringe ägeda häire vältimine.

Vajadus eesnäärmepõletiku korral kasutada alfablokaatoreid

Eesnäärmepõletiku korral on kusiti sulgemisel suurenenud rõhk, urineerimiskiiruse vähenemine ja kusepõie kanalite ebapiisav avanemine. See on tingitud põie ja silelihaste lihassüsteemi toonuse vähenemisest. Kõik see põhjustab urineerimisprotsessis ebameeldivaid sümptomeid. Lisaks mõjutab see mehe reproduktiivseid võimeid ja tema seksuaalset jõudlust..

Fakt on see, et ureetra obstruktsioon on eesnäärme põletikulise protsessi peamine põhjus. Lisaks viib adrenergiline stimulatsioon uriini tagasivooluni eesnäärme kanalitesse. See aitab kaasa kuseteede häiretele ja intraprostaatilise refluksi tekkele.

Farmakoloogilise rühma kirjeldus

Ravimi omadused

Adrenergilised ravimid - ravimained, mis mõjutavad sümpaatiliste närvide otsa piirkonnas asuvaid adrenergilisi sünapsi. Põnevuse ülekandmine neis toimub vahendajate abil: norepinefriin, adrenaliin ja dopamiin.

Norepinefriini süntees toimub mitmel etapil erinevate ensüümide osalusel ning närvikoes (sümpaatilised närvikiud, kesknärvisüsteem) moodustub norepinefriin ja neerupealise medullas lõpeb see protsess adrenaliini moodustumisega - hormoon, millel on mõju ka adrenergilistele sünapsidele. Närviimpulsi mõjul satub norepinefriin sünaptilisse lõhesse ja interakteerub efektorrakkude adrenergiliste retseptoritega, avaldades selle spetsiifilist toimet. Seejärel püütakse enamus sellest uuesti adrenergiliste kiudude abil (neuronite omastamine) ja ladestatakse tsütoplasma vesiikulitesse. Ülejäänud osa hävitavad ensüümid katehhoolorta metüültransferaas (COMT) ja monoamiini oksüdaas (MAO), mille abil norepinefriin läbib oksüdatiivse deaminatsiooni (protsess toimub mitokondrites ja vesiikulite membraanides). Väikese osa vahendajast haaravad elundite efektorrakud (ekstraneuronaalne omastamine), kus see metaboliseerub ensüümide COMT ja MAO kaudu.

Hoolimata asjaolust, et kõigi adrenergiliste retseptorite puhul on norepinefriin peamine vahendaja, on nende tundlikkus erinevate kemikaalide suhtes erinev, mis viis adrenergiliste retseptorite jagunemiseni mitmeks tüübiks: alfa, beeta jne..

Lisaks on alfa-adrenergiliste retseptorite hulgas postsünaptiline alfa1-, presünaptiline ja postsünaptiline alfa2-; beeta-adrenergiliste retseptorite hulgas on sarnane beeta1- ja beetaversioon2-adrenergilised retseptorid. Adrenergiliste retseptorite lokaliseerimine ja elundite funktsionaalne tähendus on erinev: alfa-adrenergilisi retseptoreid leidub naha, neerude, soolte, seedetrakti sulgurite, põrna, iirise radiaallihase anumates; beeta-adrenergilised retseptorid - südames (beeta1), bronhid, emaka veresooned (beeta2). Alfa-adrenergiliste retseptorite ergutamine viib stimuleeriva toimeni (erandiks on mõju soolestikule); beeta-adrenergiliste retseptorite ergastamisel on elundite talitlust pärssiv mõju. Beeta erutus1-südame adrenergilised retseptorid põhjustavad tugevuse ja südame löögisageduse suurenemist. Presünaptiline alfa väärtus2-adrenergilised retseptorid on sarnaselt presünaptiliste beeta-adrenergiliste retseptoritega seotud norepinefriini vahendaja vabanemisega; presünaptiline alfa stimulatsioon2-adrenergilised retseptorid pärsivad norepinefriini vabanemist samamoodi nagu presünaptiliste beeta-adrenergiliste retseptorite blokeerimine; presünaptiliste beeta-adrenergiliste retseptorite ergastus viib norepinefriini vabanemise suurenemiseni.

Klassifikatsioon

Kõik ravimid, mis mõjutavad ergastuse edasikandumist adrenergilistes sünapsides, võib jagada kolme põhirühma:

1) ergastavad adrenergilised retseptorid - adrenomimeetikumid;

2) adrenergiliste retseptorite blokeerimine - adrenergilised blokaatorid (adrenolüütikumid);

3) vahendaja ainevahetuse, sadestumise ja vabanemise mõjutamine (sümpatolüütikumid).

Adrenergiliste agonistide hulka kuuluvad ravimid, mis stimuleerivad adrenergilisi retseptoreid. Vastavalt teatud tüüpi adrenergiliste retseptorite stimuleerivale toimele võib adrenomimeetikumid jagada kolme rühma:

1) valdavalt stimuleerivad alfa-adrenergilised retseptorid (alfa-adrenergilised agonistid);

2) peamiselt beeta-adrenergiliste retseptorite (beeta-adrenomimeetikumid) stimuleerimine;

3) alfa- ja beeta-adrenergiliste retseptorite (alfa-, beeta-adrenomimeetikumid) stimuleerimine.

Farmakoloogilise rühma lühikirjeldus.
Adrenergilised ravimid mõjutavad adrenergilisi sünapsi, paiknevad sümpaatiliste närvide otsa piirkonnas.

Näidustused kasutamiseks

Erinevate rühmade alfablokaatorite kokkupuute tüüpide erinevus on ilmne. Seetõttu määravad arstid selliseid ravimeid, lähtudes nende kasutamise ulatusest ja näidustustest..

Alfa 1 blokaatorid

Need ravimid on ette nähtud järgmistel juhtudel:

  • Patsiendil on hüpertensioon. Ravimid võivad alandada vererõhu künniseid.
  • Stenokardia. Siin saab neid ravimeid kasutada ainult kompleksravi osana..
  • Eesnäärme hüperplaasia.

Alfa-1,2-blokaatorid

Need on ette nähtud, kui patsiendil on järgmine seisund:

  • Ajuvereringe probleemid.
  • Migreen.
  • Perifeerse vereringe probleemid.
  • Vasokonstriktsioonist tingitud dementsus.
  • Veresoonte kitsendamine diabeedi korral.
  • Düstroofsed muutused silma sarvkestas.
  • Nägemisnärvi atroofia hapnikuvaeguse tõttu.
  • Eesnäärme hüpertroofia.
  • Kuseteede häired.

Alfa-2-blokaatorid

Nende ravimite kasutusala on väga kitsas. Need sobivad ainult meeste impotentsuse vastu võitlemiseks ja teevad oma tööd suurepäraselt.

Narkootikumide tegevus

Alfa-blokaatorid 1 ja 1,2 on oma toimelt identsed. Peamine erinevus nende vahel seisneb kõrvaltoimetes, mida need ravimid võivad põhjustada. Reeglina on alfa-1,2-blokaatorites need rohkem väljendunud ja neid on rohkem. Ja nad arenevad palju sagedamini..

Mõlemal ravimirühmal on väljendunud vasodilataatoriefekt. See tegevus on eriti väljendunud keha, soolte ja neerude limaskestades. See aitab parandada verevoolu ja normaliseerida vererõhku.

Nende ravimite toime tõttu väheneb veenide tagasipöördumine kodadesse. Selle tõttu väheneb koormus südamele tervikuna..

Mõlema rühma alfablokaatoreid kasutatakse järgmiste tulemuste saavutamiseks:

  • Rõhu normaliseerimine, samuti südamelihase stressi vähendamine.
  • Vereringe parandamine.
  • Abi südamepuudulikkusega inimestele.
  • Õhupuuduse vähendamine.
  • Surve vähendamine kopsuvereringes.
  • Kolesterooli ja lipoproteiinide taseme vähendamine.
  • Rakkude tundlikkuse suurendamine insuliini suhtes. See võimaldab organismil glükoosi kiiremini imenduda..

Väärib märkimist, et selliste ravimite kasutamine väldib südame vasaku vatsakese suurenemist ja takistab refleksse südamelöögi tekkimist. Neid ravimeid saab kasutada vähese glükoositaluvusega istuvate, rasvunud patsientide raviks..

Alfa-adrenergilisi blokaatoreid kasutatakse uroloogias laialdaselt, kuna need võivad kiiresti vähendada eesnäärme hüperplaasia põhjustatud urogenitaalses süsteemis esinevate erinevate põletikuliste protsesside sümptomite raskust. See tähendab, et tänu neile ravimitele vabaneb patsient mittetäielikult tühjenenud põie tundest, jookseb öösel harvemini tualetti, ei tunne põie tühjendamisel põletustunnet..

Kui alfa-1-adrenoblokaatorid mõjutavad rohkem siseorganeid ja südant, siis alfa-2-adrenoblokaatorid mõjutavad rohkem reproduktiivset süsteemi. Sel põhjusel kasutatakse alfa-2 ravimeid peamiselt impotentsuse vastu võitlemiseks..

Adrenomimeetikumid.

Klassifikatsioon.

JA)
Otsese toimega adrenomimeetikumid

-α, β-adrenergilised agonistid
- adrenaliin (α12, β12-AM), norepinefriin
(α12, β1-AM).

-
α-adrenergilised agonistid - mezaton (α1-AM),
naftüsiin, galasoliin, klonidiin (α2-AM).

-β-adrenergilised agonistid
- isadriin, ortsiprenaliin (β12-AM),
salbutamool, fenoterool (β2-AM), dobutamiin
(β1-AM).

B)
Sümpatomimeetikumid

-efedriin
–Fenamiin –türamiin

α, β-adrenergilised agonistid
otsene tegevus
- adrenaliin. Otse
suhtleb adrenergiliste retseptoritega,
erutab neid tegevust jäljendades
vahendaja, mis suurendab kaastunnet
mõjutada.

-südamepuudulikkus,
AV blokeerimine

-äge konjunktiviit,
riniit.

-alates
kohalikud anesteetikumid nende tugevdamiseks
tegevused

-äge hüpotensioon,
anafülaktiline šokk

-hüpoglükeemia koos
insuliini üleannustamine

-arütmiad, CHF, isheemiline südamehaigus

Farmakoloogiline
antagonistid - fentolamiin, anapriliin,
verapamiil.

α-adrenomimeetikumid
- mezaton (α1-AM), naftüsiin, galasoliin,
klonidiin (a2-AM). Stimuleerige otseselt AR-i.

Mezaton
- riniit, äge hüpotensioon, avatud nurk
glaukoom.

Naftizin,
galasoliin - äge riniit, nina
verejooks, sinusiit.

Vastunäidustused
- arteriaalne hüpertensioon, ateroskleroos.

Klonidiin
- arteriaalne hüpertensioon, valu leevendamine
sünnitus, müokardiinfarkt. Vastunäidustused
- hüpotensioon, aju ateroskleroos.

β-adrenergilised agonistid
- isadriin, ortsiprenaliin (β12-AM),
salbutamool, fenoterool (β2-AM), dobutamiin
(β1-AM).

-ennetamine ja
bronhospasmi leevendamine

-tahhüarütmia,
ekstrasüstool, isheemiline südamehaigus, CHF, ateroskleroos,
arteriaalne hüpotensioon.

Sümpatomimeetikumid
- efedriin, fenamiin, türamiin.

Suurenda
norepinefriini vabanemine.

Pidurdada
COMT ja MAO, pidurdage noradrenaliini lagunemist.

Rõhuma
vastupidine neuronite omastamine
norepinefriin.

Sensibiliseerida
AR vahendajani.

Render
otsene stimuleeriv toime AR-le.

-äge riniit,
konjunktiviit

-bronhide sündroom
takistus

-silmauuring
alt

-mürgitus
unerohud.

-Südame isheemiatõbi, tahhüarütmiad,
südamepuudulikkus

-kilpnäärme ületalitlus,
diabeet

Narkootikumide üldised omadused

Alfa blokaatorid põhjustavad adrenergilist sünapsi läbivate närviimpulsside aeglustumist, see tähendab blokeerivad adrenergilisi retseptoreid. Sellepärast kasutatakse neid ravimeid kardioloogias aktiivselt..

Alfa-blokaatorid liigitatakse järgmiselt:

  1. Mitteselektiivsed alfablokaatorid koosnevad fenoksübensamiinist ja fentoolamiinist. Nende toime laieneb absoluutselt kõigile adrenergilistele retseptoritele..
  2. Alfa1-blokaatorid toimivad selektiivselt. Valmistatud prasosiinist, alfusosiinist, doksasosiinist, indoramiinist.
  3. Alfa2-blokaatorid toimivad ka valikuliselt. Selle rühma ainus ravim on Yohimbine.

Adrenergiliste blokaatorite klassifikatsioon

Veresoonte seintes on 4 tüüpi retseptoreid: beeta-1, beeta-2, alfa-1, alfa-2-adrenergilised retseptorid. Kõige tavalisemad on alfa- ja beetablokaatorid, mis "lülitavad" välja vastavad adrenaliiniretseptorid. Samuti on olemas alfa-beetablokaatorid, mis blokeerivad samaaegselt kõik retseptorid..

Iga rühma ained võivad olla selektiivsed, katkestades selektiivselt ainult ühte tüüpi retseptoreid, näiteks alfa-1. Ja mitteselektiivne mõlema tüübi samaaegse blokeerimisega: beeta-1 ja -2 või alfa-1 ja alfa-2. Näiteks võivad selektiivsed beetablokaatorid mõjutada ainult beeta-1.

β-adrenergilised retseptorid

B-adrenergiliste retseptorite alamtüübid

On olemas presünaptilised β-adrenergilised retseptorid (osalevad neurotransmitteri vabanemise reguleerimisel) ja postsünaptiliste β-adrenoretseptorite kaks alamtüüpi: β1- ja β2-. E.J. Ariens ja A.M. Simonis peab sobivamaks iseloomustada β-adrenergilisi retseptoreid mitte kunstliku jagamise teel β1- ja β2-alarühmadesse, vaid nende füsioloogiliste omaduste põhjal: norepinefriini neurotransmitteri β-adrenergilised retseptorid, muidu nimetatakse neid "innerveeritud" või VT (elevandi saatja) retseptoriteks ja hormooni adrenaliini β-adrenergilised retseptorid - "hormonaalsed", vn (sõnast hormoon) või "mitte-innerveeritud" retseptorid. On lihtne mõista, et mõiste bt langeb kokku terminiga b1 ja bn - tähisega b2. B-adrenergilisi retseptoreid leidub peaaegu kõigis imetajate kudedes. Radioligandi uurimismeetodi abil leiti, et β-adrenergiliste retseptorite alamtüüpe ei leidu mitte ainult samas elundis, vaid ka sama tüüpi rakkudes. Arvatakse, et β1-adrenergilistel retseptoritel on epinefriini ja noradrenaliini suhtes ligikaudu sama tundlikkus; neid leidub peamiselt südames, rasvkoes, veresoontes ja ajus. Samal ajal on β2-retseptoritel suurem afiinsus adrenaliini kui norepinefriini suhtes; neid leidub erinevate elundite kopsudes, maksas, vöötlihastes ja lihasteta lihastes.

β-adrenergilised retseptorid on tihedalt seotud ensüüm adenülaattsüklaasiga, mis katalüüsib tsüklilise adenosiin-3 ', 6′-monofosfaadi moodustumist. (cAMP): nende stimulatsioon viib raku sees adenülaattsüklaasi aktiivsuse suurenemiseni ja cAMP-i (mida mõnikord nimetatakse ergastuse teiseks saatjaks või koeedastajaks) sisalduse suurenemiseni.

Presünaptilised β-adrenergilised retseptorid leiti perifeersete ja keskmiste noradrenergiliste närvikiudude otstest. Nende retseptorite ergutamine viib vabanenud neurotransmitteri hulga suurenemiseni vastavalt positiivse tagasiside põhimõttele. Küsimust selle kohta, millisesse alatüüpi kuuluvad presünaptilised β-adrenergilised retseptorid, pole veel lõplikult selgitatud. Suure tõenäosusega kuuluvad nad alamtüüpi B2, kuna: B1 aktivaatorid ei mõjuta noradrenaliini vabanemist vastuseks närvistimulatsioonile; b2-aktivaatorid põhjustavad noradrenaliini vabanemise pöörduvat ja annusest sõltuvat kasvu ning b2-blokaatorid takistavad väga tõhusalt konkureerivalt isadriini aktiveerivat toimet noradrenaliini vabanemisele

Postsünaptilised β-adrenergilised retseptorid on jagatud kahte alamtüüpi: b1- ja b2-. Postsünaptilised B1-adrenergilised retseptorid on leitud: südames (nende aktiveerimine viib kontraktsiooni suurenemiseni ja suurenemiseni, glükogenolüüsi stimuleerimiseni), pärgarterite (toonuse vähenemine) ja soolte (lõõgastumine) märgistamata lihastes, valgetes ja pruunides rasvkoes (lipolüüs) ning süljenäärmetes (amülaasi sisaldava sülje suurenenud sekretsioon).

Postsünaptilised β2-adrenergilised retseptorid asuvad anumates (nende aktiveerumine viib arteriaalse ruumi laienemiseni ja süsteemse vererõhu languseni), hingetorusse ja bronhidesse (paisumine), vöötlihastesse (suurenenud glükogenolüüs), emakasse ja põisse (lõõgastus), kõhunäärmesse (suurenenud insuliini vabanemine).

Alfa-adrenoblokaatorite kasutamine raseduse ajal

Oluline on öelda, et selle rühma ravimite kasutamist imetamise ja raseduse ajal peaks rangelt kontrollima arst. Sageli juhtub, et raseduse ajal hüpertensioon süveneb, rõhulangused sagenevad

Seetõttu võib arst selleks ajaks valida mõne muu ravimi. Sageli võtab valik aega, seetõttu, kui vereanalüüsid väidavad, et asendamine on vajalik, siis on parem pöörduda lühikese aja jooksul terapeudi poole..

Imetamise perioodil tühistab arst need ravimid mõnikord täielikult, seejärel jõustub spetsiaalne dieet, stressi vähenemine, on võimalik kasutada kaaliumi, magneesiumi, mineraalide ja kaltsiumi suurenenud sisaldusega ravimeid.

Milliseid ravimeid kasutavad alfa-adrenergilised blokaatorid prostatiidi korral

Eesnäärmepõletiku raviks ei ole palju alfablokaatoreid, kuid need on kõige tõhusamad ja tõhusamad ravimid. Igal neist on oma omadused..

"Tamsulosiin"

See ravim on selektiivne adrenergiline blokaator ja kõige tõhusam vahend prostatiidi vastu võitlemisel. See mõjutab ainult teatud eesnäärme lihassüsteemi rühmi. Efektiivsust näidatakse pärast 10-päevast tarbimist. Iseloomulik:

  • Omadused: väheneb valulävi, hõlbustatakse kusevedeliku väljavoolu, elimineeritakse ebamugavustunne vahekorra ajal ja urineerimine.
  • Toodetud kapslite ja tablettide kujul.
  • Tarbige üks kord päevas rohke veega.
  • Päevane annus - 400 mg.
  • On vastunäidustusi: hüpotensioon, allergiad, maksa süsteemi haigused.
  • Kõrvaltoimed: pearinglus, keha nõrkus, vererõhu järsk langus. Samuti halveneb tähelepanu kontsentratsioon ja toimingute reaktiivsus. Need reaktsioonid on ajutised..

"Terasosiin"

See ravim kuulub mitteselektiivsesse rühma, seetõttu toimib see terviklikult. Peamised omadused:

  • Vaja on päevamäära järkjärgulist suurendamist, seetõttu võetakse see vastavalt arsti poolt koostatud teatud skeemile. Esimeses annuses peaks toimeaine olema maksimaalselt 1 mg, seejärel suurendatakse annust 10-ni. Mõnel juhul on tulemuse säilitamiseks vaja annust suurendada kuni 20 mg..
  • Efektiivsus märgitakse 2 nädala pärast.
  • Ravikuuri kestus on maksimaalselt poolteist kuud. See on vajalik püsiva kliinilise kasu saamiseks..
  • Toodetud tablettide kujul.
  • Ühekordne vastuvõtt päevas õhtul.
  • Vastunäidustused: südame- ja vereringesüsteemi haigused, suhkurtõbi, maksa- ja neerupatoloogiad.
  • Kõrvaltoimed - limaskestade turse higiõõnes, ajutiselt halvendab nägemisteravust. Liigse pikaajalise tarbimise korral on seksuaalfunktsioon häiritud.

"Doksasosiin"

Ravim kuulub selektiivsesse rühma, sellel on järgmised omadused:

  • Annust suurendatakse järk-järgult, alustades 1 mg-st.
  • Maksimaalne annus on 16 mg.
  • Ravikuuri kestus on individuaalne.
  • Võetakse tühja kõhuga kaks korda päevas.
  • Kõrvaltoimed: nägemisteravuse halvenemine, hingamisraskused, suukuivus, tursed, allergiad, ninaverejooks.
  • Vastunäidustused: madal vererõhk, maksahaigus, allergiline reaktsioon.

"Alfuzosiin"

Tööriist kuulub selektiivsete adrenergiliste blokaatorite rühma. Seda kasutatakse harva, kuna see põhjustab teiste ravimitega suhtlemisel tüsistusi. Omadused:

  • Saadaval pillide kujul.
  • Maksimaalne üksikannus on 5-10 mg.
  • Kõrvaltoimed: nõrkustunne, pearinglus, peavalu ja värisemine. Suukuivus, düspepsia, unisus, allergiline reaktsioon.
  • Tarbige üks kord päevas või kaks korda, jagades päevaraha võrdselt.
  • Vastunäidustused: ortostaatiline hüpotensioon, allergia.

Eesnäärmepõletiku ravimi valik ei tohiks põhineda patsiendi isiklikel eelistustel. Ravimi määrab ainult raviarst, lähtudes testitulemustest, haiguse kulgu omadustest ja organismi individuaalsusest. Kui teil on prostatiidi nähud, pöörduge pädeva ravi määramiseks kindlasti kliiniku poole..

Adrenergilised retseptorid ja sünapsid

Allikas:
Goodmani ja Gilmani kliinilise farmakoloogia 1. köide.
Toimetaja: professor A.G. Kirjastus Gilman: praktika, 2006.

Sisu

  • 1 Adrenergiline ülekanne
    • 1.1 Katehhoolamiinide süntees, ladustamine, vabastamine ja inaktiveerimine
  • 2 Adrenergiliste retseptorite klassifikatsioon
  • 3 Adrenergiliste retseptorite toimimise molekulaarne alus
    • 3.1 Adrenergiliste retseptorite struktuur
    • 3.2 Beeta-adrenergilised retseptorid
    • 3.3 Alfa-adrenergilised retseptorid
  • 4 Adrenergiliste retseptorite lokaliseerimine
  • 5 Desensibiliseerimine
    • 5.1 Heteroloogiline desensibiliseerimine
    • 5.2 Homoloogiline desensibiliseerimine
  • 6 Loe ka

Adrenergiline ülekanne [redigeeri | muuda koodi]

Adrenergiliste toimete ülekandmiseks kasutatakse katehhoolamiine, mille hulka kuuluvad: 1) kõige sümpaatsemate postganglioniliste kiudude ja mõnede keskneuronite vahendaja, norepinefriin, 2) ekstrapüramidaalsüsteemi kõige olulisem vahendaja, imetajate mõned mesokortikaalsed ja mesolimbilised radad, dopamiin, 3) adrenali peamine hormoon adrenaliin.

Viimastel aastatel on katehhoolamiinidele ja neile lähedastele ühenditele pühendatud tohutul hulgal teoseid. Selle põhjuseks on eelkõige asjaolu, et kliiniliste tegevuste jaoks on äärmiselt olulised koostoimed endogeensete katehhoolamiinide ja paljude hüpertensiooni, psüühikahäirete jms ravis kasutatavate ravimite vahel. Neid ravimeid ja koostoimeid käsitletakse üksikasjalikult järgmistes peatükkides. Siin analüüsime adrenergilise ülekande füsioloogiat, biokeemiat ja farmakoloogiat..

Katehhoolamiinide süntees, säilitamine, vabastamine ja inaktiveerimine [redigeeri | muuda koodi]

Süntees. Türosiinist adrenaliini sünteesi ja selle sünteesi etappide järjestuse hüpoteesi (joonis 6.3) esitas Blashko esmakordselt 1939. aastal. Sellest ajast alates on kõik asjakohased ensüümid identifitseeritud, iseloomustatud ja kloonitud (Nagatsu, 1991). On oluline, et kõigil neil ensüümidel pole absoluutset spetsiifilisust ja seetõttu võivad nende katalüüsitud reaktsioonidesse siseneda ka muud endogeensed ained ja ravimid. Seega võib aromaatsete L-aminohapete dekarboksülaas (DOPA-dekarboksülaas) katalüüsida lisaks DOPA muundamisele dopamiiniks, vaid ka 5-hüdroksütrüptofaani serotoniiniks (5-hüdroksütrüptamiin) ja metüüldopa a-metüüldopamiiniks; viimane muutub dopamiin-β-monooksügenaasi (dopamiin-β-hüdroksülaasi) toimel "valevahendajaks" - a-metüülnoradrenaliiniks.

Katehhoolamiinide sünteesi piiravaks reaktsiooniks peetakse türosiini hüdroksüülimist (Zigmond et al., 1989). Seda reaktsiooni katalüüsiv ensüüm türosiinhüdroksülaas (türosiin-3-monooksügenaas) aktiveeritakse adrenergiliste neuronite või neerupealise medulla rakkude stimuleerimisega. See ensüüm toimib proteiinkinaasi A (cAMP-sõltuv), Ca2 + -kalmoduliinsõltuva proteiinkinaasi ja valgukinaas C. subraadina. Arvatakse, et selle fosforüülimine valgukinaaside toimel suurendab selle aktiivsust (Zigmond et al., 1989; Daubner et al., 1992).... See on oluline sümptomaatilise närviaktiivsusega katehhoolamiinide sünteesi tõhustamise mehhanism. Lisaks kaasneb nende närvide stimulatsiooniga türosiinhüdroksülaasi geeni ekspressiooni hilinenud suurenemine. On tõendeid, et see tõus võib olla tingitud muutustest erinevatel tasanditel - transkriptsioon, RNA töötlemine, RNA stabiilsuse reguleerimine, ensüümi enda translatsioon ja stabiilsus (Kumer ja Vrana, 1996). Nende mõjude bioloogiline tähendus seisneb selles, et katehhoolamiinide suurema vabanemisega säilitatakse nende tase närvilõpmetes (või neerupealise medulla rakkudes). Lisaks saab katehhoolamiinide abil pärssida türosiinhüdroksülaasi aktiivsust allosteerilise modifikatsiooni mehhanismi abil; seega töötab siin negatiivne tagasiside. Inimestel on kirjeldatud türosiinhüdroksülaasi geeni mutatsioone (Wevers et al., 1999).

Joonise fig. 6.3. Katehhoolamiinide süntees. Noolest paremal on näidatud ensüümid (kursiivis) ja kofaktorid. Viimane etapp (adrenaliini moodustumine) toimub ainult neerupealise medulla ja mõnel adrenaliini sisaldaval ajutüve neuronil.

Meie teadmised katehhoolamiinide sünteesi, ladustamise ja rakus vabanemise protsesside mehhanismidest ja lokaliseerimisest põhinevad sümpaatilise innervatsiooniga elundite ja neerupealise medulla uurimisel. Mis puutub sümpaatilise innervatsiooniga elunditesse, siis peaaegu kogu neis sisalduv noradrenaliin lokaliseerub närvikiududes - mõni päev pärast sümpaatiliste närvide lõikamist on selle varud täielikult ammendunud. Neerupealise medulla rakkudes leidub katehhoolamiine nn kromafiinigraanulites (Winkler, 1997; Aunis, 1998). Need ei ole vesiikulid, mis sisaldavad lisaks katehhoolamiinidele äärmiselt suurtes kontsentratsioonides (umbes 21% kuivmassist), vaid ka askorbiinhapet, ATP-d ja mitmeid valke - kromograniini, dopamiin-β-mono-oksügenaasi, enkefaliini, neuropeptiidi Y jt. Huvitaval kombel on kromograniin A N-terminaalsel fragmendil vasostatiin-1 antibakteriaalsete ja seenevastaste omadustega (Lugardon et al., 2000). Sümpaatiliste närvide lõpus leiti kahte tüüpi vesiikulid: suured elektrontihedad, mis vastavad kromafiinigraanulitele, ja väikesed elektrontihedad, mis sisaldavad norepinefriini, ATP-d ja membraaniga seotud dopamiin-β-monooksügenaasi.

Katehhoolamiinide sünteesi, ladustamise, vabastamise ja inaktiveerimise peamised mehhanismid on näidatud joonisel fig. 6.4. Adrenergilistes neuronites moodustuvad norepinefriini sünteesi eest vastutavad ensüümid kehas ja transporditakse mööda aksoneid lõpudesse. Tsütoplasmas toimub türosiini hüdroksüülimine DOPA moodustumisega ja DOPA dekarboksüülimine dopamiini moodustumisega (joonis 6.3). Seejärel kantakse umbes pool moodustunud dopamiinist aktiivse transpordiga dopamiin-β-mono-oksügenaasi sisaldavatesse vesiikulitesse ja siin muundatakse dopamiin norepinefriiniks. Ülejäänud dopamiin läbib esmalt deamiinimise (3,4-dihüdroksüfenüüläädikhappe moodustumisel) ja seejärel O-metüülimise (homovanillhappe moodustumisega). Neerupealise medullas on 2 tüüpi katehhoolamiini sisaldavaid rakke: koos noradrenaliini ja adrenaliiniga. Viimased sisaldavad ensüümi fenüületanoolamiin-N-metüültransferaas. Nendes rakkudes jätab noradrenaliin kromafiini graanulid tsütoplasmasse (ilmselt difusiooni teel) ja siin metüülitakse see näidatud ensüümi toimel adrenaliiniks. Viimane siseneb uuesti graanulitesse ja hoitakse neis kuni vabanemise hetkeni. Täiskasvanutel moodustab adrenaliin umbes 80% kõigist neerupealise medulla katehhoolamiinidest; ülejäänud 20% on peamiselt noradrenaliin (von Euler, 1972).

Joonise fig. 6.4. Katehhoolamiinide sünteesi, ladustamise, vabastamise ja inaktiveerimise peamised mehhanismid. Esitatakse sümpaatilise lõpu skemaatiline esitus. Türosiin transporditakse aktiivse transpordiga aksoplasmasse (A), kus see tsütoplasma ensüümide toimel muundatakse DOPA-ks ja seejärel dopamiiniks (B). Viimane satub vesiikulitesse, kus see muutub noradrenaliiniks (B). Tegevuspotentsiaal põhjustab sisenemist Ca2 + terminali (pole näidatud), mis viib vesiikulite sulandumiseni presünaptilise membraaniga ja norepinefriini (D) vabanemisega. Viimane aktiveerib postsünaptilise raku α- ja β-adrenergilised retseptorid (D) ja sisenevad osaliselt sellesse (neuroniväline haardumine); sel juhul näib see inaktiveeritud COMT-i muutumisel normetanefriiniks. Norepinefriini inaktivatsiooni peamine mehhanism on selle tagasihaarde presünaptilise terminaali (E) poolt ehk neuronite omastamine. Sünaptilisse pilusse vabanenud norepinefriin võib suhelda ka presünaptiliste α2-adrenergiliste retseptoritega (G), pärssides selle enda vabanemist (punktiirjoon). Teised vahendajad (näiteks peptiidid ja ATP) võivad esineda ka adrenergilises otsas - samades vesiikulites nagu noradrenaliin või eraldi vesiikulites. AR - adrenergiline retseptor, JAH - dopamiin, NA - norepinefriin, NM - normetanephrine, P - peptiid

Peamine adrenaliini sünteesi kiirust (ja seega ka neerupealise medulla sekretoorset reservi) reguleeriv tegur on neerupealise koore poolt toodetud glükokortikoidid. Need hormoonid sisenevad neerupealiste portaalisüsteemi kaudu suure kontsentratsiooniga otse medulla kromafiinirakkudesse ja indutseerivad neis fenüületanoolamiin-N-metüültransferaasi sünteesi (joonis 6.3). Glükokortikoidide toimel suureneb türosiinhüdroksülaasi ja dopamiin-β-monooksügenaasi aktiivsus ka medullas (Carroll et al., 1991; Viskupic et al., 1994). Seetõttu viib piisavalt pikaajaline stress, põhjustades AKTH sekretsiooni suurenemist, hormoonide ning kortikaalse (peamiselt kortisooli) ja neerupealise medulla sünteesi suurenemist..

See mehhanism töötab ainult imetajatel (sealhulgas inimestel), kus medulla kromafiinirakud on täielikult koore rakkudega ümbritsetud. Näiteks burbotis asuvad kromafiini ja steroide sekreteerivad rakud eraldi näärmetes, mis pole omavahel ühendatud, ja adrenaliini ei sekreteerita. Samal ajal leiti imetajate fenüületanoolamiin-N-metüültransferaasi mitte ainult neerupealistes, vaid ka paljudes teistes elundites (ajus, südames, kopsudes), see tähendab, et adrenaliini adrenaliini süntees on võimalik neerupealistel (Kennedy ja Ziegler, 1991; Kennedy et al., 1993).

Norepinefriini varud adrenergiliste kiudude otstes täienduvad mitte ainult selle sünteesi, vaid ka vabanenud noradrenaliini tagasihaarde tõttu. Enamikus elundites tagab tagasihaarde norepinefriini toime lõppemise. Veresoontes ja muudes kudedes, kus adrenergiliste sünapside sünaptilised pilud on piisavalt laiad, ei ole norepinefriini tagasihaarde roll nii suur - oluline osa sellest inaktiveeritakse täiendava neuronite omastamise (vt allpool), ensümaatilise lõhustamise ja difusiooni teel. Nii noradrenaliini tagasihaarde adrenergilistesse lõppudesse kui ka selle sisenemine aksoplasmast sünaptilistesse vesiikulitesse on vastuolus selle vahendaja kontsentratsioonigradientiga ja seetõttu viiakse need läbi kahe aktiivse transpordisüsteemi abil, mis sisaldavad sobivaid kandjaid. Ladustamine. Tulenevalt asjaolust, et katehhoolamiini hoitakse vesiikulites, saab nende vabanemist üsna täpselt kontrollida; lisaks ei mõjuta neid tsütoplasma ensüümid ja nad ei leki keskkonda. Biogeensete monoamiinide transpordisüsteemid on hästi uuritud (Schuldiner, 1994). Katehhoolamiinide ja ATP omastamine isoleeritud kromafiinigraanulites näib olevat tingitud H + -ATPaasi loodud pH-st ja potentsiaalsetest gradiendidest. Ühe monoamiini molekuli mullide ülekandmisega kaasneb kahe prootoni vabanemine (Browstein ja Hoffman, 1994). Monoamiinide transport on suhteliselt mitteselektiivne. Näiteks on sama süsteem võimeline transportima dopamiini, norepinefriini, adrenaliini, serotoniini, samuti meta-1'1-bensüülguanidiini - ainet, mida kasutatakse feokromotsütoomi kromafiinirakkude kasvajate isotoopseks diagnoosimiseks (Schuldiner, 1994). Vesikulaarse amiini transporti pärsib reserpiin; selle aine mõjul sümpaatilistes lõpudes ja ajus on katehhoolamiinide varud ammendunud. Molekulaarse kloonimise meetoditega on tuvastatud mitu vesikulaarsete transpordisüsteemidega seotud cDNA-d. Nad paljastasid avatud lugemisraamid, mis viitasid 12 transmembraanse domeeniga valkude kodeerimisele. Need valgud peavad olema homoloogsed teiste transpordivalkudega, näiteks kandjavalkudega, mis vahendavad ravimiresistentsust bakterites (Schuldiner, 1994). Nende valkude ekspressiooni muutused võivad mängida olulist rolli sünaptilise ülekande reguleerimisel (Varoqui ja Erickson, 1997).

Loomade verre viidud katehhoolamiinid (näiteks norepinefriin) akumuleeruvad kiiresti rohke sümpaatilise innervatsiooniga organites, eriti südames ja põrnas. Sellisel juhul leitakse märgistatud katehhoolamiine sümpaatilistes lõpudes; sümpaatilised organid ei akumuleeri katehhoolamiine (vt ülevaadet Browstein ja Hoffman, 1994). Need ja muud andmed viitasid katehhoolamiini transpordisüsteemi olemasolule sümpaatilise neuroni membraanis. Selgus, et see süsteem sõltub Na + -st ja on selektiivselt blokeeritud mõnede ravimite, sealhulgas kokaiini ja tritsükliliste antidepressantide, näiteks imipramiiniga. Sellel on kõrge afiinsus norepinefriini ja mõnevõrra vähem adrenaliini suhtes. See süsteem ei talu sünteetilist beeta-adrenostimulanti isoprenaliini. Neuronaalset katehhoolamiini omastamist on nimetatud ka 1. tüübi omastamiseks (Iversen, 1975). Valgu puhastamine ja molekulaarne kloonimine on tuvastanud mitmeid vahendajate väga spetsiifilisi transportijaid, eriti dopamiini, norepinefriini, serotoniini ja mitmete aminohapete kõrge afiinsusega transportijaid (Amara ja Kuhar, 1993; Browstein ja Hoffman, 1994; Masson et al., 1999). Kõik need kuuluvad laia valkude perekonda, millel on ühised näiteks 12 transmembraanset domeeni. Ilmselt on membraanikandjate spetsiifilisus suurem kui vesikulaarsetel. Lisaks toimivad need kandjad selliste ainete nagu kokaiin (dopamiini transporter) ja fluoksetiini (serotoniini transporter) sisenemispunktidena..

Niinimetatud kaudsed sümpatomimeetikumid (näiteks efedriin ja türamiin) avaldavad oma mõju kaudselt, põhjustades tavaliselt noradrenaliini vabanemist sümpaatilistest lõppudest. Seega on nende ravimite määramisel aktiivne põhimõte norepinefriin ise. Kaudse sümpatomimeetika toimemehhanismid on keerulised. Kõik need seonduvad kandjatega, mis tagavad katehhoolamiinide neuronaalse omastamise, ja lähevad koos nendega aksoplasmasse; sel juhul liigub kandja membraani sisepinnale ja muutub seeläbi kättesaadavaks norepinefriini jaoks (vahetuse hõlbustav difusioon). Lisaks indutseerivad need ravimid norepinefriini vabanemist vesiikulitest, konkureerides sellega vesikulaarsete transpordisüsteemide osas. Vesikulaarse norepinefriini varusid kurnav reserpiin blokeerib samuti vesikulaarse transpordi, kuid erinevalt kaudsetest sümpatomimeetikumidest siseneb terminali lihtsa difusiooni teel (Bonish ja Trendelenburg, 1988)..

Kaudsete sümpatomimeetikumide määramisel täheldatakse sageli sõltuvust (tahhüfülaksia, desensibiliseerimine). Seega, kui võtate türamiini uuesti, väheneb selle efektiivsus üsna kiiresti. Seevastu norepinefriini korduva manustamisega ei kaasne efektiivsuse langust. Pealegi kaob sõltuvus türamiinist. Nendele nähtustele pole lõplikku seletust, kuigi mõned hüpoteesid on välja öeldud. Üks neist on see, et kaudse sümpatomimeetikaga asendatud norepinefriini osa on väike võrreldes selle neurotransmitteri koguvarudega adrenergilistes terminalides. Eeldatakse, et see fraktsioon vastab membraani lähedal paiknevatele vesiikulitele ja just neilt nihutab norepinefriini vähem aktiivne kaudne sümpatomimeetikum. Olgu kuidas on, kaudsed sümpatomimeetikumid ei põhjusta dopamiin-β-monooksügenaasi otsast väljumist ja võivad toimida kaltsiumivabas keskkonnas, mis tähendab, et nende toime ei ole seotud eksotsütoosiga.

Samuti on olemas katehhoolamiinide (2. tüüpi krambihoog) täiendava neuronaalse omastamise süsteem, millel on madal afiinsus norepinefriini, veidi kõrgem adrenaliini ja veelgi suurem isoprenaliini suhtes. See süsteem on üldlevinud: seda leidub glia, maksa, müokardi ja teiste rakkudes. Ekstraneuronaalset arestimist ei blokeeri imipramiin ja kokaiin. Häirimatu neuronite omastamise tingimustes on selle roll ilmselt tähtsusetu (Iversen, 1975; Trendelenburg, 1980). Võib-olla on see olulisem vere katehhoolamiinide eemaldamiseks kui närvilõpmete poolt vabanevate katehhoolamiinide inaktiveerimiseks..

Vabastage. Sündmuste jada, mille tagajärjel adrenaliin närviimpulsi toimel adrenergilistest otsadest vabaneb, ei ole täiesti selge. Neerupealise medullas on vallandavaks teguriks pregangliooniliste kiudude sekreteeritud atsetüülkoliini toime kromafiinirakkude N-kolinergilistele retseptoritele. Sel juhul toimub lokaalne depolarisatsioon, Ca2 siseneb rakku ja kromafiinigraanulite (adrenaliin, ATP, mõned neuropeptiidid ja nende eelkäijad, kromograniinid, dopamiin-β-monooksügenaas) sisu vabaneb eksonitoosi toimel. Adrenergilistes terminalides mängib Ca2 + sisenemine pingevärviliste kaltsiumikanalite kaudu ka presünaptilise membraani depolarisatsiooni (toimepotentsiaal) ja norepinefriini vabanemise konjugeerimisel. N-tüüpi kaltsiumikanalite blokeerimine põhjustab AN vähenemist, ilmselt pärssides norepinefriini vabanemist (Bowersox et al., 1992). Kaltsiumiga käivitatud eksotsütoosi mehhanismid hõlmavad kõrgelt konserveerunud valke, mis tagavad vesiikuli kinnitumise rakumembraanile ja nende degranulatsiooni (Aunis, 1998). Sümpaatilise tooni tõusuga kaasneb dopamiin-β-mono-oksügenaasi ja kromograniinide kontsentratsiooni suurenemine veres. See viitab sellele, et vesiikulite eksotsütoos on seotud noradrenaliini vabanemisega, kui sümpaatilised närvid on ärritunud..

Kui norepinefriini sünteesi ja tagasihaardet ei häirita, ei vii isegi sümpaatiliste närvide pikaajaline ärritus selle neurotransmitteri ammendumiseni. Kui vajadus noradrenaliini vabanemiseks suureneb, tulevad mängu regulatiivsed mehhanismid. suunatud eelkõige türosiinhüdroksülaasi ja dopamiin-β-monooksügenaasi aktiveerimisele (vt eespool).

Inaktiveerimine. Norepinefriini ja adrenaliini toime lõpetamine on tingitud: 1) tagasihaardest närvilõpmete poolt, 2) difusioonist sünaptilisest lõhest ja täiendavast neuronite omastamisest, 3) ensümaatilisest lõhustamisest. Viimane on tingitud kahest peamisest ensüümist - MAO ja COMT (Axelrod, 1966; Kopin, 1972). Lisaks lagundavad katehhoolamiinid sulfotransferaasid (Dooley, 1998). Samal ajal on ensümaatilise lahtihaakimise roll adrenergilises sünapsis palju väiksem kui kolinergilises sünapsis ja katehhoolamiinide inaktiveerimisel on tagasihaarde esikoht. Seda võib näha näiteks sellest, et katehhoolamiini tagasihaarde blokaatorid (kokaiin, imipramiin) võimendavad oluliselt noradrenaliini toimet, MAO ja COMT inhibiitorid aga ainult väga nõrgalt. MAO mängib rolli aksoplasmasse kinni jäänud noradrenaliini hävitamises. COMT (eriti maksas) on oluline endogeensete ja eksogeensete vere katehhoolamiinide inaktiveerimiseks.

MAO ja COMT on kehas, sealhulgas ajus, laialt levinud. Nende kontsentratsioon on suurim maksas ja neerudes. Samal ajal puudub COMT peaaegu adrenergilistes neuronites. Need kaks ensüümi erinevad ka rakusisese lokaliseerimise poolest: MAO on seotud peamiselt mitokondrite välismembraaniga (sealhulgas adrenergilistes lõppedes) ja COMT asub tsütoplasmas. Kõik need tegurid määravad katehhoolamiinide lagunemise viisi erinevates tingimustes, samuti paljude ravimite toimemehhanismid. Tuvastati kaks MAO isoensüümi (MAO A ja MAO B) ning nende suhe kesknärvisüsteemi erinevates neuronites ja erinevates elundites on väga erinev. Nendel kahel isoensüümil on selektiivsed inhibiitorid (19. peatükk). MAO A pöördumatud inhibiitorid suurendavad türamiini biosaadavust, mida leidub paljudes toiduainetes; kuna türamiin suurendab norepinefriini vabanemist sümpaatilistest lõppudest, on hüpertensiivne kriis võimalik, kui neid ravimeid kombineeritakse türamiini sisaldavate toodetega. Selektiivsed MAO B inhibiitorid (nt selegiliin) ja pöörduvad selektiivsed MAO A inhibiitorid (nt moklobemiid) põhjustavad seda tüsistust vähem tõenäoliselt (Volz ja Geiter, 1998; Wouters, 1998). MAO inhibiitoreid kasutatakse Parkinsoni tõve ja depressiooni raviks (peatükid 19 ja 22).

Suurem osa vereringesse sisenevatest adrenaliinist ja norepinefriinist - kas neerupealise südamest või adrenergilistest otsadest - metüleeritakse COMT poolt, moodustades vastavalt metanefriini ja normetanefriini (joonis 6.5). Norepinefriin, mis vabaneb vesiikulitest aksoplasmasse teatud ravimite (näiteks reserpiini) toimel, deamineeritakse kõigepealt MAO abil 3,4-hüdroksüaldehüüdiks; viimane redutseeritakse aldehüüdreduktaasi abil 3,4-dihüdroksüfenüületüleenglükooliks või oksüdeeritakse aldehüüddehüdrogenaasi abil 3,4-dihüdroksümandelhappeks. Uriiniga erituv katehhoolamiinide peamine metaboliit on 3-metoksü-4-hüdroksümandelhape, mida sageli (ehkki ebatäpselt) nimetatakse vanilüülamandelhappeks. Dopamiini vastav metaboliit, mis ei sisalda külgahelas hüdroksüülrühma, on homovanilliinhape. Muud katehhoolamiini metabolismi reaktsioonid on näidatud joonisel fig. 6.5. Katehhoolamiinide ja nende metaboliitide kontsentratsiooni mõõtmine veres ja uriinis on oluline meetod feokromotsütoomi (kasvajat sekreteerivad katehhoolamiinid) diagnoosimiseks..

MAO inhibiitorid (näiteks pargülliin ja nialamiid) võivad põhjustada norepinefriini, dopamiini ja serotoniini kontsentratsiooni tõusu ajus ja teistes elundites, mis avaldub mitmesuguste füsioloogiliste mõjudena. COMT-tegevuse mahasurumisega ei kaasne silmatorkavaid reaktsioone. Samal ajal on COMT inhibiitor entakapoon osutunud Parkinsoni tõve korral üsna tõhusaks (Chong ja Mersfelder, 2000; vt ka 22. peatükk)..

Joonise fig. 6.5. Katehhoolamiinide metabolism. Katehhoolamiinide inaktiveerimisega tegelevad nii MAO kui ka COMT, kuid nende toimimisjärjestus võib olla erinev. Esimesel juhul algab katehhoolamiinide metabolism MAO oksüdatiivse deaminatsiooniga; Sel juhul muundatakse adrenaliin ja norepinefriin kõigepealt 3,4-hüdroksü-aldehüüdiks, mis seejärel redutseeritakse 3,4-dihüdroksüfenüületüleenglükooliks või oksüdeeritakse 3,4-dihüdroksü-aldehüüdiks. Teise raja esimene reaktsioon on nende metüülimine COMT-ga vastavalt metanefriiniks ja normetanefriiniks. Seejärel toimib teine ​​ensüüm (esimesel juhul - COMT, teisel - MAO) ja moodustuvad peamised uriiniga erituvad metaboliidid - 3-metoksü-4-hüdroksüfenüületüleenglükool ja 3-metoksü-4-hüdroksümidaal (vanilüülamandelhape). Vaba 3-metoksü-4-hüdroksüfenüületüleenglükool muundatakse suures osas vanillüülamandelhappeks. 3,4-dihüdroksüfenüül-etüleenglükooli ja teatud määral O-metüleeritud amiinid ja katehhoolamiinid võivad olla konjugeeritud sulfaatide või glükuroniididega. Axelrod, 1966 jne..

Adrenergiliste retseptorite klassifikatsioon [redigeeri | muuda koodi]

Katehhoolamiinide ja teiste adrenergiliste ainete hämmastava mitmekesisuse navigeerimiseks on vaja hästi teada adrenergiliste retseptorite klassifikatsiooni ja omadusi. Nende omaduste ja nende biokeemiliste ja füsioloogiliste protsesside väljaselgitamine, mida erinevate adrenergiliste retseptorite aktivatsioon mõjutab, aitasid mõista erinevate elundite mitmekesiseid ja mõnikord vastuolulisena näivaid reaktsioone katehhoolamiinidele. Kõik adrenergilised retseptorid on struktuurilt üksteisega sarnased (vt allpool), kuid neid seostatakse erinevate vahendajate erinevate süsteemidega ja seetõttu põhjustab nende aktiveerimine erinevaid füsioloogilisi tagajärgi (tabelid 6.3 ja 6.4).

Esimest korda tegi eri tüüpi adrenergiliste retseptorite olemasolu eelduse Alquist (Ahlquist, 1948). See autor lähtus adrenaliini, norepinefriini ja muude neile lähedaste ainete füsioloogiliste reaktsioonide erinevustest. On teada, et need vahendid võivad sõltuvalt annusest, elundist ja konkreetsest ainest põhjustada silelihaste kokkutõmbumist ja lõdvestust. Niisiis, noradrenaliinil on neile võimas stimuleeriv toime, kuid nõrk - inhibeeriv ja isoprenaliin - vastupidi; adrenaliinil on mõlemad mõjud. Sellega seoses soovitas Alqvist kasutada retseptorite jaoks tähistust a ja β, mille aktiveerimine viib vastavalt silelihaste kokkutõmbumiseni ja lõõgastumiseni. Erandiks on seedetrakti silelihased - mõlemat tüüpi retseptorite aktiveerimine põhjustab tavaliselt nende lõõgastumist. Adrenostimulantide aktiivsus β-adrenergiliste retseptorite suhtes väheneb seerias isoprenaliin> adrenaliin norepinefriin ja α-adrenergiliste retseptorite suhtes - seerias adrenaliin> norepinefriin ”isoprenaliin (tabel 6.3). Seda klassifikatsiooni kinnitas asjaolu, et mõned blokaatorid (näiteks fenoksübensamiin) kõrvaldavad sümpaatiliste närvide ja adrenostimulantide mõju ainult α-adrenergilistele retseptoritele, teised (näiteks propranolool) - β-adrenergilistele retseptoritele..

Seejärel jagati β-adrenergilised retseptorid alatüüpideks β1 (eriti südamelihases) ja β2 (silelihastes ja enamikus teistes rakkudes). See põhines asjaolul, et adrenaliinil ja norepinefriinil on sama toime β1-adrenergilistele retseptoritele, kuid adrenaliin toimib 10-50 korda tugevamalt β2-adrenergilistele retseptoritele (Lands et al., 1967). Välja on töötatud β1- ja β2-adrenergiliste retseptorite selektiivsed blokaatorid (10. peatükk). Seejärel eraldati geen, mis kodeerib β-adrenergiliste retseptorite kolmandat alamtüüpi β3 (Emorine et al., 1989; Granneman et al., 1993). Kuna β3-adrenergilised retseptorid on norepinefriini suhtes umbes 10 korda tundlikumad kui adrenaliini suhtes ja suhteliselt vastupidavad blokaatorite nagu propranolooli toimele, võivad nad olla vastutavad mõnede organite ja kudede ebatüüpiliste reaktsioonide eest katehhoolamiinidele. Selliste kudede hulka kuuluvad eelkõige rasvkude. Samal ajal ei ole β3-adrenergiliste retseptorite roll inimeste lipolüüsi reguleerimisel veel selge (Rosenbaum et al., 1993; Kriefctal., 1993; Lonnqvist et al., 1993). On hüpotees, et ülekaalulisuse või insuliinist mittesõltuva suhkruhaiguse eelsoodumus võib mõnes populatsioonigrupis olla seotud selle retseptorigeeni polümorfismiga (Arner ja HofTstedt, 1999). Huvipakkuv on võimalus kasutada selektiivseid β3-blokaatoreid nende haiguste ravis (Weyeretal., 1999).

Alfa-adrenergilised retseptorid liigitatakse samuti alamtüüpidesse. Selle alajaotuse esimene põhjus oli tõendid selle kohta, et norepinefriin ja teised a-adrenostimulaatorid võivad dramaatiliselt pärssida norepinefriini vabanemist neuronitest (Starke, 1987; vt ka joonis 6.4). Vastupidi, mõned a-adrenoblokaatorid põhjustavad sümpaatiliste närvide stimulatsiooni käigus vabanenud noradrenaliini koguse olulist suurenemist. Selgus, et seda noradrenaliini vabanemise pärssimise mehhanismi vastavalt negatiivse tagasiside põhimõttele vahendavad a-adrenergilised retseptorid, mis erinevad oma farmakoloogiliste omaduste poolest efektororganitel paiknevatest. Need presünaptilised adrenergilised retseptorid said nimeks a2 ja klassikalised postsünaptilised adrenergilised retseptorid said nimeks a (Langer, 1997). Klonidiinil ja mõnel muul adrenostimulaatoril on tugevam toime α2-adrenergilistele retseptoritele ja näiteks fenüülefriinile ja metoksamiinile α1-adrenergilistele retseptoritele. Presünaptiliste α1-adrenergiliste retseptorite olemasolu kohta autonoomse närvisüsteemi neuronites on vähe andmeid. Samal ajal on α2-adrenergilisi retseptoreid leitud paljudes kudedes ja postsünaptilistel struktuuridel ning isegi väljaspool sünapsi. Seega viib postsünaptiliste a2-adrenergiliste retseptorite aktivatsioon ajus sümpaatilise tooni languseni ja ilmselt määrab see suuresti klonidiini ja sarnaste ravimite hüpotensiivse toime (10. peatükk). Sellega seoses tuleb eranditult presünaptiliste a2-adrenergiliste retseptorite ja postsünaptiliste a1-adrenergiliste retseptorite mõistet pidada vananenuks (tabel 6.3)..

Molekulaarse kloonimise meetoditega on tuvastatud veel mitu alarühma a-adrenergiliste retseptorite mõlemas alamtüübis (Bylund, 1992). Leiti kolm a-adrenoretseptorite alarühma (a1A, a1B ja a1D; tabel 6.5), mis erinevad farmakoloogiliste omaduste, struktuuri ja jaotuse poolest organismis. Samal ajal pole nende funktsionaalseid omadusi peaaegu uuritud. A2-adrenergiliste retseptorite hulgas eristati ka 3 alarühma a2B ja a2C; vaheleht. 6.5), mis erinevad ajus jaotumise poolest. Võimalik, et presünaptiliste autoretseptorite rolli võivad mängida vähemalt a2A-adrenergilised retseptorid (Aantaa jt, 1995; Lakhlani jt, 1997).

Adrenergiliste retseptorite toimimise molekulaarne alus [redigeeri | muuda koodi]

Ilmselt vahendavad reaktsioone igat tüüpi adrenergiliste retseptorite aktivatsioonile G-valgud, mis põhjustavad teiste käskjalgade moodustumise või ioonkanalite läbilaskvuse muutuse. Nagu arutati Ch. 2, sisaldavad sellised süsteemid 3 peamist valgu komponenti - retseptorit, G-valku ja efektorensüümi või -kanalit. Adrenergiliste retseptorite aktiveerimise biokeemilised tagajärjed on suures osas samad mis M-kolinergilistel retseptoritel (vt eespool ja tabelit 6.4)..

Adrenergiliste retseptorite struktuur [redigeeri | muuda koodi]

Adrenergilised retseptorid on seotud valkude perekond. Lisaks on need struktuurilt ja funktsionaalselt sarnased paljude teiste G-valkudega seotud retseptoritega (Lefkowitz, 2000), alates M-kolinergilistest retseptoritest kuni fotoretseptorvalgu rodopsiinini (2. peatükk). Ligandiga seondumise, spetsiifiliste märgiste kasutamise ja suunatud mutageneesi uuringud on näidanud, et konserveeritud transmembraansed domeenid on retseptorite afiinsusele ligandide jaoks võtmetähtsusega (Strader et al., 1994; Hutchins, 1994). Ilmselt loovad nad ligandile omamoodi tasku, mis on sarnane sellega, mis moodustub rodopsiini transmembraansetest domeenidest, et võrkkesta oleks sellega kovalentselt seotud. Erinevates mudelites asuvad katehhoolamiinid selles taskus kas paralleelselt (Strader et al., 1994) või risti (Hutchins, 1994) membraani pinnaga. Rodopsiini kristallstruktuuri dešifreerimine võimaldas kinnitada mitmeid hüpoteese G-valkudega seotud retseptorite struktuuri kohta (Palczewski et al., 2000).

Beeta-adrenergilised retseptorid [redigeeri | muuda koodi]

P-adrenergiliste retseptorite kõigi kolme alamtüübi transmembraansete domeenide (moodustades oletatava taseme adrenaliini ja norepinefriini jaoks) aminohappeline järjestus oli 60% sarnane. Suunatud mutageneesi meetod β2-adrenergilises retseptoris näitas aminohappeid, mis interakteeruvad katehhoolamiini molekulide üksikute funktsionaalsete rühmadega.

Kõigi β-adrenergiliste retseptorite aktiveerimine viib adenülaatsüklaasi aktiivsuse suurenemiseni Gs valgu kaudu (2. peatükk; Taussig ja Gilman, 1995). Samal ajal akumuleerub cAMP, aktiveerub valgukinaas A ning fosforüülitakse ja aktiveeritakse arvukalt rakuvalke (vt allpool). Lisaks toimib Gs-valk otseselt südamerakkude ja skeletilihaste pinnamembraani aeglastel kaltsiumikanalitel, suurendades nende avanemise tõenäosust. See loob täiendava võimaluse nende elundite funktsiooni reguleerimiseks..

Valgukinaas A (cAMP-sõltuv valgukinaas) peetakse tavaliselt cAMP peamiseks sihtmärgiks. Mitteaktiivses vormis on see kahe regulatiivse (R) ja kahe katalüütilise (C) alaühiku tetrameer - cAMP-ga seondumine viib regulatiivsete subühikute afiinsuse katalüütiliste subühikute suhtes 10 000-100 000-kordsele vähenemisele, regulatiivsete subühikute eraldumisele ja katalüütiliste subühikute aktiveerimisele (Francis ja Corbin, 1994; Smith jt, 1999). Aktiivne valgukinaas A fosforüülib mitmesuguseid rakuvalke, mis viib β-adrenergiliste retseptorite aktivatsioonile iseloomulike mõjudeni. Pärast proteiinkinaasi A tegevuse lõpetamist fosforüülitakse valgud fosfoproteiinfosfataaside toimel. Proteiinkinaas A poolt katalüüsitavate reaktsioonide spetsiifilisus tuleneb asjaolust, et see on seotud rakumembraanide teatud piirkondadega. Seda seost vahendavad omakorda valgukinaas A nn ankurvalgud (Edwards ja Scott, 2000).

Selle reaktsioonide järjestuse tüüpiline ja tuntud näide on maksa fosforülaasi aktiveerimine. See ensüüm katalüüsib glükogenolüüsi kiirust piiravat reaktsiooni - glükoosi muundamist glükoos-1-fosfaadiks. Selle aktiveerimine toimub järgmiselt: valgukinaas A fosforüülib fosforülaas kinaasi ja see omakorda fosforüülib ja aktiveerib seeläbi fosforülaasi. Selle fosforüülimisreaktsioonide kaskaadi tõttu toimub signaali märkimisväärne suurenemine: piisab vaid mõne β-adrenergilise retseptori aktiveerimisest, et moodustada lühikese aja jooksul suur hulk aktiivseid fosforülaasimolekule.

Samaaegselt maksa fosforülaasi aktiveerimisega valgukinaas A fosforüülib ja inaktiveerib seeläbi teise ensüümi, glükogeeni süntetaasi. See ensüüm katalüüsib glükoosijääkide ülekandumist UDP-glükoosist glükogeeni ja selle inaktiveerimisega kaasneb viimase moodustumise pärssimine. Seega ei suurenda cAMP mitte ainult glükogeeni moodustumist glükogeenist, vaid pärsib ka selle sünteesi; mõlemad toovad kaasa glükoosi mobiliseerimise maksas.

Sarnased reaktsioonid viivad hormoonitundliku lipaasi (triglütseriidlipaasi) aktiveerumiseni ja rasvkoest vabade rasvhapete mobiliseerimiseni. See lipaas fosforüülitakse ja seeläbi aktiveeritakse proteiinkinaasi A abil. Seega viivad katehhoolamiinid täiendavate substraatide vabanemisele oksüdatiivseks ainevahetuseks.

Südames on β-adrenergiliste retseptorite aktiveerimisel positiivsed inotroopsed ja kronotroopsed toimed. Kui neid retseptoreid kardiomüotsüütides stimuleeritakse, suureneb cAMP kontsentratsioon ja suureneb selliste valkude nagu troponiin ja fosfolamban fosforüülimine. See võib mõjutada nii rakusiseseid Ca3 + voogusid kui ka selle iooni mõju. Lisaks saab Gs-valk toimida otse aeglastel kaltsiumikanalitel, suurendades nende avanemise tõenäosust..

Alfa-adrenergilised retseptorid [redigeeri | muuda koodi]

A-adrenergiliste retseptorite kõigi 6 alarühma aminohappeline järjestus määrati a1-adrenergiliste retseptorite kolme geeni (α1A, α1B ja α1D; Zhong ja Miimeman, 1999) ning α2-adrenergiliste retseptorite kolme geeni (aM, a2B ja a2C) struktuuri põhjal. Selgus, et see järjestus on kooskõlas seitsme transmembraanse domeeniga retseptorite laialt levinud skeemiga, mis on ühendatud G-valkudega. Kuigi α-adrenergilisi retseptoreid ei uurita nii hästi kui β-adrenergilisi retseptoreid, on nende struktuur ja selle seos ligandi afiinsuse ja G-valgu aktivatsiooniga üldiselt sama mis β-adrenergiliste retseptorite (vt eespool) ja teiste G-valgud (Ch. 2). A-adrenergiliste retseptorite kõigi kolme alarühma ja a2-adrenergiliste retseptorite kõigi kolme alarühma transmembraansete domeenide aminohappeline järjestus oli 75% sarnane.

Samal ajal ei ole ar- ja a2-adrenergilised retseptorid üksteisega rohkem sarnased kui a- ja β-adrenergilised retseptorid (vastavalt 30 ja 40%).

Alfa2-adrenergilised retseptorid. Nagu tabelist näha. 6.4, a2-adrenergilisi retseptoreid võib seostada mitmesuguste efektoritega (Aantaa et al., 1995; Bylund, 1992). Esimene nende retseptorite aktiveerimise avastatud mõjudest oli adenülaattsüklaasi pärssimine. Kuid mõnel juhul, vastupidi, täheldatakse selle ensüümi aktiivsuse suurenemist, mida vahendavad kas G-valgu Py alaühikud või Gs-valgu nõrk otsene stimulatsioon. Adenülaattsüklaasi aktiivsuse suurenenud füsioloogiline roll ei ole selge. A2-adrenergiliste retseptorite aktiveerimine viib G-valgust sõltuvate kaaliumikanalite avanemiseni ja selle tagajärjel hüperpolarisatsioonini. A2-adrenergiliste retseptorite aktiveerimisega võib kaasneda ka aeglaste kaltsiumikanalite avanemise tõenäosuse vähenemine; seda mehhanismi vahendavad G0 valgud. Nende retseptorite aktiveerimise muud mõjud hõlmavad Na + / H + vahetuse kiirenemist, fosfolipaas Cp2 aktiivsuse suurenemist ja arahhidoonhappe moodustumist, fosfoinosüütide hüdrolüüsi suurenemist ja rakusisese Ca kontsentratsiooni suurenemist. Viimane mehhanism on tingitud silelihaste kokkutõmbumisest a2-adrenostimulaatorite toimel. Lisaks on näidatud, et a2-adrenoretseptorite aktiveerimine võib põhjustada mitogeeniga aktiveeritud valgukinaaside stimuleerimist, vabastades Py-kompleksi läkaköha toksiini suhtes tundlikest G-valkudest (Della Rocca jt, 1997; Richman ja Regan, 1998 ). See ja sarnased mehhanismid põhjustavad türosiinikinaaside ja kogu järgneva sündmuste ahela aktivatsiooni (sarnane türosiini kinaasidega seotud peptiidiretseptoritele). Niisiis, a2-adrenergilised retseptorid võivad käivitada mitu rakusisese signaali edastamise süsteemi, kuid nende kõigi roll nende retseptorite aktiveerimise tagajärgedes pole veel selge. Kõige olulisemat rolli norepinefriini vabanemise pärssimisel sümpaatilistest lõppudest ja keskse sümpaatilise sõnumi vähenemises (mis viib vererõhu languseni) mängivad a2A-adrenoreüeptorid (MacMillan et al., 1996; Docheity, 1998; Kable jt, 2000). Lisaks vahendavad need retseptorid osaliselt selektiivsete a2-adrenostimulantide sedatiivset toimet ja nende võimet vähendada inhaleeritavate anesteetikumide vajalikku annust (Lakhlani et al., 1997).

Alfa1-adrenergilised retseptorid. Need retseptorid on seotud ka mitmesuguste rakusiseste signaalimehhanismidega. Kõige olulisem neist on Ca2 * vabanemine endoplasmaatilisest retikulumist tsütoplasmasse. Ilmselt on see tingitud fosfolipaas Cβ aktiveerimisest Gq valgu poolt. Omakorda põhjustab fosfolipaas Cβ membraanfosfoinosiidide hüdrolüüsi, moodustades kaks teist vahendajat - DAG ja IF3. Viimane põhjustab vastavat retseptorit mõjutades Ca vabanemise endoplasmaatilisest retikulumist; DAH on tugev proteiinkinaas C aktivaator (Berridge, 1993), mida lisaks aktiveerib kaltsium. Muutused valgukinaaside aktiivsuses - mitte ainult valgukinaas C, vaid ka näiteks mitmed Ca2 + -kalmoduliinist sõltuvad valgukinaasid (Dempsey et al., 2000; Braun ja Schulmanm, 199S) - on oluline komponent vastusena a1-adrenergiliste retseptorite aktiveerimisele. Nii stimuleerivad mõnede loomaliikide korral a1-adrenergilised retseptorid maksa glükoosi mobiliseerimist; see viiakse läbi esiteks fosforülaasikinaasi aktiveerumise tõttu vabanenud kaltsiumi toimel, teiseks fosforüülimise tõttu proteiinkinaas C poolt ja selle tagajärjel glükogeeni süntetaasi inaktiveerimise tõttu. Üldiselt fosforüülib proteiinkinaas C paljusid substraate, sealhulgas membraanivalke, mis moodustavad ioonkanaleid, pumbasid ja vahetajaid (näiteks Ca2 + -ATPaas). Võib-olla on need mehhanismid seotud iooni läbilaskvuse reguleerimisega..

A-adrenergiliste retseptorite stimuleerimine viib ka fosfolipaas A2 aktiveerumiseni ja arahhidoonhappe moodustumiseni. Selle metabolismiga mööda tsüklooksügenaasi ja lipoksügenaasi radu kaasneb vastavalt prostaglandiinide ja leukotrieenide moodustumine (26. peatükk). Alfa1-adrenostimulandid (sh adrenaliin) põhjustavad fosfolipaas A2 aktiivsuse suurenemist paljudes kudedes ja rakukultuurides, mis näitab selle raja tähtsust. Fosfatiidhape moodustub letsitiinist (fosfatidüülkoliinist) fosfolipaas D toimel. Viimane võib ise mängida teise vahendaja rolli, põhjustades kaltsiumi vabanemist endoplasmaatilisest retikulumist, kuid lisaks muutub see DAG-ks. Hiljuti näidati, et fosfolipaas D on ADP-ribosüleeriva faktori (ARF) rakenduspunkt, mis tähendab, et see võib mängida rolli makromolekulide rakusisese transpordi reguleerimisel. Lõpuks on tõendeid, et silelihastes mõjutab a-adrenergiliste retseptorite aktivatsioon aeglasi kaltsiumikanaleid G-valkude kaudu.

Enamikus silelihastes põhjustab Ca + rakusisese kontsentratsiooni suurenemine kaltsiumisõltuvate valgukinaaside, näiteks müosiini kergete ahelate Ca2 + -kalmoduliinist sõltuva kinaasi, aktivatsiooni tõttu (silelihastes põhjustab kontraktsiooni just nende ahelate fosforüülimine; Stull et al., 1990). Teisest küljest viib seedetrakti silelihastes Ca3 * rakusisese kontsentratsiooni suurenemine a1-adrenergiliste retseptorite aktiveerimisel vastupidi lõõgastumiseks - Ca2 + -st sõltuvate kaaliumikanalite avanemise ja hüperpolarisatsiooni tagajärjel (McDonald et al., 1994).

Nagu ka a2-adrenergiliste retseptorite puhul, on piisavalt tõendeid, et arvata, et a1-adrenergiliste retseptorite stimulatsioon viib raku kasvu ja proliferatsiooni reguleerivate mitogeeniga aktiveeritud ja teiste proteiinkinaaside (näiteks fosfatidüülinositool-3-kinaasi) aktiveerimiseni (Dorn ja Brown, 1999; Gutkind, 1998). Seega suurendab nende retseptorite pikaajaline stimulatsioon kardiomüotsüütide ja veresoonte silelihaste kasvu..

Adrenergiliste retseptorite lokaliseerimine [redigeeri | muuda koodi]

Presünaptilistel a2- ja β2-adrenergilistel retseptoritel on oluline roll norepinefriini vabanemise reguleerimisel sümpaatilistest lõppudest. Lisaks võivad presünaptilised a2-adrenergilised retseptorid pärssida teiste vahendajate vabanemist tsentraalsetest ja perifeersetest neuronitest. Postsünaptilisi a2- ja β2-adrenergilisi retseptoreid leidub aju mitut tüüpi neuronites. Perifeerias leiduvad veresoonte ja muude organite silelihastes postsünaptilised a2-adrenergilised retseptorid (nende retseptorite aktiveerimine viib silelihaste kokkutõmbumiseni), lipotsüütide ja sekretoorsete epiteelirakkude (soolestikus, neerudes ja endokriinsetes näärmetes). Postsünaptilised β2-adrenergilised retseptorid esinevad töötavas müokardis (nende aktiveerimisega kaasneb positiivne inotroopne toime), veresoonte ja muude elundite silelihastel (aktiveerimisega kaasneb lõõgastus). Nii a2- kui ka β2-adrenergilised retseptorid paiknevad sageli adrenergilistest otsadest kaugel asuvates piirkondades. Kõige sagedamini leidub selliseid ekstrasünaptilisi retseptoreid veresoonte silelihastes ja vererakkudes (trombotsüüdid ja leukotsüüdid); neid saab aktiveerida peamiselt vere katehhoolamiinide (adrenaliini) abil.

Postsünaptilised a1- ja β1-adrenergilised retseptorid paiknevad perifeersetes elundites, vastupidi, tavaliselt otse adrenergiliste lõppude piirkonnas ja seetõttu aktiveeritakse neid peamiselt nendest otsadest vabanenud vahendaja kaudu. Neid on rohkesti ka imetaja ajus..

A1- ja a2-adrenergiliste retseptorite üksikute alarühmade jaotus (vt eespool) ei ole täielikult mõistetav. Fluorestsentshübridiseerimise meetodi abil in situ RNA retseptorite tuvastamiseks ja retseptorite üksikute alarühmade jaoks spetsiifiliste antikehade kasutamisega näidati, et aju a2A-adrenergilised retseptorid võivad olla nii presünaptilised kui ka postsünaptilised. Need ja muud andmed viitavad sellele, et selle alarühma retseptorid mängivad presünaptiliste autoretseptorite rolli tsentraalsetes adrenergilistes neuronites (Aantaa et al., 199S; Lakhlani et al., 1997). Sarnaste meetodite abil leiti, et eesnäärme silelihastes domineerivad a1A-adrenergilised retseptorid (Walden et al., 1997).

Desensibiliseerimine [redigeeri | muuda koodi]

Katehhoolamiinide pikaajalise toimega koele kaasneb neile reageerimise järkjärguline vähenemine. See nähtus, mida nimetatakse sõltuvuseks, refraktaarsuseks, tahhüfülaksiks ja desensibiliseerimiseks, piirab oluliselt katehhoolamiinide ja sarnaste ainete kestust ja efektiivsust (2. peatükk). Desensibiliseerimine on laialt tuntud, kuid selle mehhanisme pole täielikult mõistetud. Neid on üksikasjalikult uuritud β-adrenergiliste retseptorite näitel, mille aktiveerimine viib cAMP moodustumiseni.

On tõendeid selle kohta, et koe vastus katehhoolamiinidele on reguleeritud erinevatel tasanditel, kaasa arvatud retseptorid, G-valgud, adenülaatsüklaas ja fosfodiesteraas. Seega võib desensibiliseerimine olla tingitud erinevatest mehhanismidest; vastavalt võib see avalduda erineval viisil. Mõnikord (eriti retseptori taseme muutuste korral) puudutab see ainult β-adrenostimulaatoreid. See on nn homoloogne desensibiliseerimine. Muudel juhtudel väheneb vastusena β-adrenostimulaatori toimele vastus paljudele retseptoriga seotud cAMP sünteesi soodustavatele ainetele. Seda desensibiliseerimist nimetatakse heteroloogseks; see võib olla põhjustatud ka retseptori taseme muutustest, kuid see võib mõjutada rakusisese signaalimise kaskaadi teisi etappe.

P-adrenergiliste retseptorite funktsiooni kiire reguleerimise üks olulisemaid mehhanisme on nende retseptorite fosforüülimine, kui neid stimuleerib ligand. Selle tulemusel väheneb retseptorite tundlikkus katehhoolamiinide suhtes. See fosforüülimine võib olla tingitud erinevatest proteiinkinaasidest, kuid selle tagajärjed on samad - retseptori seondumine Gs-valguga on lahti ühendatud ja selle tagajärjel väheneb adenülaatsüklaasi aktivatsioon..

Heteroloogiline desensibiliseerimine [redigeeri | muuda koodi]

Üks proteiinkinaasidest, mis fosforüülivad G-valguga seotud retseptoreid, on valgukinaas A. Nagu juba mainitud, aktiveerib selle cAMP, mida toodab adenülaatsüklaas; viimane omakorda aktiveeritakse β-adrenergiliste retseptorite stimuleerimisega. Seega annab valgukinaas A negatiivset tagasisidet: vastuseks stimulatsioonile fosforüülitakse ja desensibiliseeritakse β-adrenergilisi retseptoreid (Hausdorff et al., 1990). On näidatud, et β2-adrenergiliste retseptorite fosforüülimine toimub kolmanda rakusisese silmuse distaalses piirkonnas ja rakusisese (C-terminaalse) domeeni proksimaalses piirkonnas (joonis 6.6). Heteroloogiline desensibiliseerimine on tingitud kolmanda rakusisese silmuse piirkonna fosforüülimisest (Clark et al., 1989). Ilmselt muudab see retseptori konformatsiooni ja selle tagajärjel katkestab selle seose Gs-valguga.

Joonise fig. 6.6. Β2-adrenoretseptori fosforüülimise saidid. Rakuvälisel küljel on oletatavad disulfiidsillad kahe rakuvälise silmuse vahel ja rakuvälise (N-terminaalse) domeeni piirkonnas on näidatud kaks aspargiinhappe glükosüülimise (PR) iseloomulikku kohta. Tsütoplasma pool näitab fosforüülimissaite proteiinkinaas A ja kinaas P-adrenergiliste retseptorite poolt. Rakusisese (C-terminaalse) domeeni fosforüülimine p-adrenergiliste retseptorite kinaasi poolt viib seoseni p-arrestiini retseptoriga ja häirib retseptori seondumist G-valguga. See mehhanism on homoloogse desensibiliseerimise aluseks, samas kui proteiinikinaas A fosforüülimine viib heteroloogilise desensibiliseerimiseni (vt tekst). Siksakiline joonis näitab palmitoüülrühma, mis on kovalentselt seotud p2-adrenergilises retseptoris Cis341-ga. CBA - β-adrenoretseptorite kinaas, PKA - valgukinaas A. Collins et al., 1992.

Homoloogiline desensibiliseerimine [redigeeri | muuda koodi]

Spetsiaalne valgukinaas, β-adrenergilise retseptori kinaas, fosforüülib ainult neid retseptoreid ja ainult siis, kui nendega on seotud stimulant (Benovic et al., 1986). Selgus, et see kuulub vähemalt kuue G-valkudega seotud retseptorkinaasi perekonda. Need kinaasid, mis moodustavad G-valguga seotud retseptorkinaaside (GRK) perekonna, fosforüülivad ja reguleerivad seeläbi selle perekonna arvukate retseptorite tööd. Kuna GRK perekonna kinaasid toimivad ainult stimulantidega seotud aktiveeritud retseptoritele, tagavad nad homoloogse - ligandispetsiifilise - desensibiliseerimise. GRK perekonna kõigi kinaaside struktuur on sarnane (Krupnick ja Benovic, 1998; Pitcher et al., 1998). Selliste kinaaside näiteks on GRK1 kinaas, mida varem nimetati rodopsiinikinaasiks. See ensüüm reguleerib fotoretseptorvalgu rodopsiini funktsiooni. Kinaasi GRK1 leidub valdavalt varrastes ja koonustes ning näiteks GRK2 kinaasi leidub väga erinevates rakkudes. Tõelise laiskuse jaoks on GRKI kinaas selle perekonna ainus kinaas, mille jaoks on loodud substraat (rodopsiin); ülejäänud GRK perekonna kinaaside puhul ei leitud selget seost ühe või teise retseptoriga. Stimulantide poolt aktiveeritud β-adrenoretseptorid interakteeruvad Gs-valguga, põhjustades selle lagunemise allüksuseks a ja Py-kompleksiks (2. peatükk). Viimane jääb lipiid (geranüül-geranüül) jäägi abil rakumembraanile fikseeritud ja samal ajal soodustab ilmselt seondumist β-adrenergilise retseptori kinaasi (GRK I kinaas) membraaniga või stabiliseerib seda sidet. See tagab stimulaatoriga seotud ja aktiveeritud β-adrenergilise retseptori fosforüülimise, mis esineb mitme seriinijäägi piirkonnas C-terminaalse fragmendi lähedal (joonis 6.6)..

Ru kompleksi siduv domeen on olemas ka GRK3 kinaasis. Kinaasid GRK4 ja GRK6 sisaldavad palmitiinhappejääki ning kinaas GRK5 sisaldab kahte peamist fosfolipiidi siduvat domeeni (Krupnick ja Benovic, 1998). GRK perekonna kinaasid fosforüleerivad paljusid teisi G-valguga seotud retseptoreid (sealhulgas a1A ja a2A adrenergilisi retseptoreid, trombiini retseptoreid, angiotensiini retseptoreid) ja mõningaid muid valke. GRK perekonna kinaaside inhibiitorid võivad vähendada desensibiliseerimise raskust ja GRK perekonna kinaaside üleekspressioon kardiomüotsüütides vähendab nende vastust β-adrenostimulantidele (Koch et al., 1995). Huvitav on see, et selle vastuse vähenemine on südamepuudulikkuse korral tavaline ja on tõendeid, et sellistel patsientidel on müokardis suurenenud GRK perekonna kinaaside ekspressioon (Lingerer et al. 1993)..

Kui G-valguga seotud retseptori fosforüülimine valgukinaasi A poolt viib otseselt desensibiliseerumisele, siis fosforüülimine iseenesest GRK perekonna kinaaside poolt on ilmselgelt ebapiisav. Arvatakse, et peab toimuma veel üks reaktsioon, milles teatud valk kombineerub fosforüülitud retseptoriga ja blokeerib allosteerilise modifikatsiooni abil selle interaktsiooni G-valguga. Tegelikult räägime tervest valkude perekonnast, mis toimivad sarnaselt paljudele retseptoritele (Krupnick ja Benovic, 1998; Lefkowitz, 1998). G-valkudega ühendatud retseptorite puhul nimetatakse seda valku p-arrestiniks (inglise keelest arrest - kinnipidamiseks, peatamiseks) ja fotoretseptorirakkude puhul lihtsalt arrestiiniks. Retseptori fosforüülimine kiirendab dramaatiliselt selle seondumist arestiinidega. See seondumine mängib kriitilist rolli rakureaktsioonide reguleerimisel retseptori aktiveerimisele..

Lisaks põhjustab mõju stimulantide retseptoritele retseptorite kiire (mõne minuti jooksul) pöörduva sisestamise ja nende arvu aeglasema (tundide jooksul) vähenemise. Sisestamise tähendus pole päris selge. On tõendeid selle kohta, et see mängib rolli mõnes (Daaka et al., 1998), kuid mitte kõigil juhtudel mitogeeniga aktiveeritud valgukinaaside stimuleerimisel vastusena G-valguga seotud retseptorite aktiveerimisele (Schramm ja Limbird, 1999; Pierce et al., 2000). Kvantitatiivsest vaatepunktist võib internaliseerimise tähendus desensibiliseerimisel olla väike eelkõige seetõttu, et paljudes rakkudes toimub β-adrenergilise retseptori aktiveerimise ja efektorvalkude lõplike reaktsioonide vahelistes etappides signaali märkimisväärne suurenemine. Sellegipoolest on tõendeid selle kohta, et internaliseerimisel saab retseptoreid defosforüülida ja taastada nende tundlikkus stimulantide suhtes. Retseptorite arvu vähenemine viib pikaajalise desensibiliseerumiseni. Pole kahtlust, et seda vahendavad mitmed mehhanismid, sealhulgas retseptorite voolukiiruse muutused, nende geenide transkriptsioon ja nende mRNA stabiilsus. Need protsessid on keerukad ja pole täielikult mõistetavad (Collins et al., 1992).

On tõendeid internaliseerumise ja a2-adrenergiliste retseptorite arvu vähenemise kohta, ehkki need protsessid on erinevate alarühmade puhul väga erinevad (Saunders ja Limbird, 1999; Heck ja Bylund, 1998). Lisaks on paljudes uuringutes leitud stimulatsiooni ja α-adrenergiliste retseptorite poolt aktiveerimise järgselt sisestamist ja fosforüülimist (Wang et al., 1997; Diviani et al., 1997; Garcia-Sainz et al., 2000)..